药代动力学参数的计算问题--孙瑞元

药代动力学参数的计算问题孙瑞元上海中医药大学药物临床评价中心安徽药物临床评价中心Tel:0553-3366199Email:[e-mail]//计算软件国外:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis…等.数据严谨全面.要求用户选择数学模型,并给出初值.国内:DAS2.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1…等.人性化高,切合实用.根据数据特点自动选择数学模型.首先用残差法自动计算初值.给出3种房室3种权重,共9种计算结果及图形.提示其中二种最佳结果,以便选用.注意:合法性,合理性,公认性.2评价指标(权重的意义)权重涉及曲线拟合的目标函数,误差平方和最小时,点线拟合最好(最小二乘方原则)PT曲线有C-T曲线及lnC-T两种.1)相对误差平方和(RE)RE=Σ(----)2=Σ[(C-Ce)2*1/C2]W=1/C2(1/CC):反映lnC-T曲线的拟合情况.C=0,或Ce≤0为时,应校正为Cmin/100.以免分母为0100差10与1差0.1的重要性相同(相对误差均为10%),故照顾低浓度点多,T1/2较准确,峰点误差较大.CC-Ce2)绝对误差平方和(AE)AE=Σ(C-Ce)2=Σ[(C-Ce)*1]2W=1:反映C-T曲线的拟合情况.100差1与1差1的重要性相同(绝对误差均为1),故照顾高浓度点多,峰点较准确,T1/2误差较大.3)权重取1/C是折中办法,缺乏数学意义,较少用.4)权重取1/SDSD大则数据误差大,权重应较小,思路合理,但一条曲线无法计算SD,故只用于于群体药代学.注意:权重不同,所得参数也可能有差别.因此同批资料应采用同一房室数及同一权重.3数据处理中的问题异常点可考虑不用,该点要加括号,并说明理由每条曲线中只能有一个点不用.1)离群值:同时间点的M±2.5SD之外者,可加(不用).但该点在前后点之中间者,则应留用.2)中间缺失数据:如凝血,溶血,或测不出.允许说明理由,该点加括号,不用.3)滞后现象:肠道吸收,缓释制剂崩解过慢.”滞后时间(lagT)”是药代学参数之一.严格地说,所有药物均有一定的滞后.4)尾点反跳:尾点对终末半衰期影响很大,反跳点宁可不用5)尾点测不出:尾点血浓低于最低限LLOQ时不应当作零,也不应只用有数据的组进行平均.应由终末端钭率zeta按lnC-T回归求推算值Cnz⑴Cnz≥LLOQ时用LLOQ为预期值⑵CnzLLOQ时用Cez为预期值缺尾点者,AUC的计算要用预期值之Cez点补上6)各时的平均浓度及标准差:应当每例算出参数,再求均数及标准差.用平均浓度求参数,易畸变(平台假象),不妥.推算点低限取低限值推算点低限取推算点不计该点不妥相当于取均数平台假象用均数出现平台假象离群值可不计未测出之点可测出之点最低检出限LLOQ滞后现象尾点反跳推算点4房室模型1)一级参数拟合数学模型所用的参数①宏参数(MacroMath)易算初值静注及静滴非静注一室K,ke,ke,G,ka二室A,α,B,βA,α,B,β,G,ka,三室A,α,B,β,G,γ一般不用三室C=A*e-αt+B*e-βt(+G*e-γt)-G*e-kat②微参数(MicroMath)k10k21k12k13k31kaV难算初值kak10k12k21k31k13V1V2V32)二级参数由一级参数计算所得的参数V,CL(非静注时,吸收分值F未知,改用V/F,CL/F)lagT(非静注时,严格地说,总有滞后时间)AUC(0-t),AUC(0-∞)(根据方程由积分法算出)RE,AE,R2,AIC,,t1/2α,t1/2β,t1/2γ,t1/2ka,3)扩充的参数AUC%(AUC(0-t)占AUC(0-∞)的百分比)R:C/Ce(实测C与拟合C的相关系数)C0(根据方程算出的零时血药浓度)SBC(施贝氏判据)注意:AUC.AUCi由于算法不同,常有一定差别.5统计矩1)传统参数注意勿与房室参数混淆.Cmax,Tmax,AUC实测值,单纯梯形法simplextrapezoidAUC(0-t)=Σ[(C2+C1)(t2-t1)/2]AUC(0-∞)=AUC(0-t)+尾面积(Cn/λz)MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT)2)扩充参数尾点异常时NOLIN对zeta(z)进行了校正.现加符号z,以免与统计矩传统参数混淆.z(zeta),Nz(终末速率常数,及其组合号)Cnz,t1/2z(终末点血药浓度及其半衰期)AUCz,AUCzi,AUCz%(用z计算的AUC及AUCz/AUCzi的%)Vz,CLz(用z计算的表观容积及清除率)LTs,kas(统计矩估算的lagT,ka)C0s,Ns(统计矩估算零时血药浓度,及其组合号)CCCC3)统计矩校正的zeta及Nzzeta终末速率常数:NOLIN用最后5点目测估算DAS用最后5点各种组合,即23,124,125,134,135,145,234,235,245,1234,1235,1245,1345,2345,12345.在此15种组合中取相关系数最大者终末端最佳组合号为Nz终末端钭率为z(zeta)终末端半衰期为t1/2z推算的终末点浓度为CnzAUC的尾区面积为Cnz/z4)lagTs,C0s及其组合号Ns用前端2-4点估算Tlag或C0xCCCC5曲线下面积AUC的计算1)统计矩梯形法计算AUCz(0-t),注意前端C0s,lagTs加尾得AUCz(0-∞),(=AUCz(0-t)+Cnz/z)2)房室法AUC(0-t),AUCz(0-∞)用由方程用积分法计算.AUC(0-t),AUCz(0-∞)据NOLIN,用房室拟合浓度以梯形法计算AUC(0-t)加λ尾得AUCp(0-∞),(=AUCp(0-t)+Cnp/λ)AUC根据NOLIN方式用房室拟合浓度以梯形法计算AUC(0-t)加z尾得AUC(0-∞),(=AUC(0-t)+Cnp/zeta)曲线下面积AUC尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUCAUCsAUCiAUCsiCmax,TmaxCp,Tp前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z尾点取拟合值实测值易出错AUC(0-t)AUCz(0-t)AUC(0-∞)AUCz(0-∞)Cmax,Tmax统计矩法Cp,Tp房室法前端应为Tlag不一定是零,更不可不计,最后3-5点定z6表观分布容积V的计算1)有两种表达单位以kg计算(2L/kg),以人计算(120L)2)非静注者用V/F表示,静注也可用V/F(此时F=1)F是未知的吸收率,D是进入机体的剂量因V=D*F/AUC(0-∞)/β,故V/F=D/AUC(0-∞)/β3)有三种计算方式统计矩:V/F=D/(AUC(0-t)+Cn/β)V/Fz=D/(AUCz(0-t)+Cnz/z)房室法:V/F=D/AUC(0-∞)/β,D/AUC(0-∞)/γ4)V与V1一室者V1即V,二三室者用V1,V2.V37房室数判定问题AIC(Akaike‘sinformationCriterion,赤池判据)AIC=N*ln(WE)+2PSBC(Schwarz_BayesianCriterion,施-贝氏判据)SBC=N*ln(WE)+ln(N)*PP是参数个数,N是点数,WE是加权误差平方和AIC与房室数,时间点数有关.比较全面SBC对实测点数更为重视.NONLIN己收载1)判据小的房室为好.判据为负时越负越好2)在F检验无统计意义时,取较少的房室数3)各例房室数不同时,取多数的最佳房室数8药代参数的剂量间线性关系1)与剂量的关系剂量间RSD(=SD/M*100)小于30%者基本无关(1)基本无关者t1/2α,tmax,V1/F,lagT(2)可能有关者t1/2β,MRT,CL/F(3)肯定有关者AUC(0-tn),AUC(0-∞),Cmax2)线性关系参数对数值与剂量对数值呈直线正比增高3)非线性关系参数对数值与剂量对数值呈曲线正比增高大剂量组增高特别大.提示该药有限速消除.CL/F的RSD如大于30%,往往是非线性关系二药代计算中的特殊问题1多次给药问题1滞后时间Tlag不用C≤0计算,用C≤Cmin计算2系数A,B,G应乘(1-e-λtau),tau是用药间隔时间3AUCtau时间内的梯形法AUC是AUCi4计算稳态时AUCss,平均浓度Cav,波