临床用药的常见不良反应

临床用药的常见不良反应Gh解放军总医院药品保障中心郭代红GhWHO合理用药标准:病人接受到适宜的、调配正确的药物，病人用药剂量准确、用法时间疗程正确，药物质量安全有效、价格可接受并保证供应。有效安全经济避免或减少ADR对症选药承受力合理用药基本原则用药过程Gh卫生部、国家中医药管理局和总后卫生部联合下发卫办医政发〔2009〕13号文件《关于加强全国合理用药监测工作的通知》，建立全国合理用药监测系统，组织制订全国合理用药监测方案，并确定第一批全国合理用药监测系统960个监测点医院，其中核心监测点医院473个。监测方案包括4个子系统：药物临床应用监测子系统、处方监测子系统、用药（械）相关医疗损害事件监测子系统、重点单病种监测子系统。目的：推进临床合理、安全用药，保障医疗质量和医疗安全。Gh一、药品不良反应/药品不良事件Gh用药非预期结果治疗失败不良反应贻误病情危及生命无效病程延长增加病痛医药资源浪费社会家庭负担不和谐因素社会家庭负担致残、亡不和谐因素社会家庭负担药品不良反应监测Gh质量问题用药错误不合理用药治疗失败不良反应贻误病情危及生命无效病程延长增加病痛医药资源浪费社会家庭负担不和谐因素社会家庭负担致残、亡不和谐因素社会家庭负担药品不良事件监测药源性疾病Gh药品不良反应（ADRSFDA）：合格的药品用于预防、诊断或治疗人的疾病，改善人的生理功能而给予正常剂量的药品所出现的有害且非预期的反应。药物不良事件(ADE)：药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系。不良事件(AE)：治疗期间所发生的任何不利的医疗事件。药品不良反应/事件的定义Gh用药错误不合理用药药品不良反应质量问题不良事件药物不良事件Gh酮康唑康泰克西沙比利拜斯亭关木通万络加替沙星泽马可培高列特药品不良反应发生率十分常见：≥1/10常见：≥1/100～＜1/10偶见：≥1/1000～＜1/100罕见：≥1/10000~＜1/1000十分罕见：＜1/10000药品不良反应监测药品不良反应药物安全Gh梅花K鱼腥草亮菌甲素欣弗静丙(佰易)、(博雅)甲氨喋呤阿糖胞苷肝素钠糖脂宁刺五加贴签疫苗汽车司机双腿瘫痪变形，再也无法驾驶汽车药物不良事件监测药品质量问题药物安全Gh中药注射液混配双黄连茵枝黄刺五加白蛋白瘦肉精FQNS不合理用药用药错误药物安全药物不良事件监测上世纪八十年代末，农业部七五重点课题：克伦特罗等β兴奋剂作营养重分配剂或促生长剂，并获奖。GhWHO专家组调查结论:住院病人中5%是由于药品不良反应而入院、住院病人的10-15％会发生ADR。因严重不良反应而住院的患者：挪威11.5%；法国13.0%；英国16.0%。美国医学研究所（IOM）2006年7月公布的研究报告：全美每年有近150万人由于用药错误导致不良事件，造成额外的花费，高达35亿美元。英国内科住院患者中约11%因发生ADE，使住院日延长8.5天,开支升高11亿英镑。Gh美国，严重药品不良反应(SADRs)导致每年近万人死亡，占主要死因的笫4-6位。FDA统计：1/3患者死于用药不当，1/7病死者涉及用药错误。经济损失：某600床医院用于ADR年医疗费年540万；全美ADR年消耗经费为766亿美元。责任判罚:1976-1995年因药物ADR致死共447例,44%追究医师责任,其中57%的病例需赔偿，支付3.5万〜900万美元，平均每例106.13万美元。Gh药品不良反应表现副作用毒性作用首剂效应特异质反应后遗效应变态反应继发反应药物依赖性致癌作用致突变作用致畸作用撤药反应Gh氨基比林导致白细胞减少症，致癌三苯乙醇导致白内障氯碘羟喹亚急性脊髓视神经心得宁导致眼-耳-皮肤-粘膜综合症己烯雌酚孕期用药致女儿青少年期患阴道癌。重大ADR事件Gh反应停:1956年上市,治疗妊娠呕吐，不久即发现缺少臂和腿的畸形儿,伴眼、耳、心脏、消化道和泌尿道畸型。5年间在欧州各国、澳、加、日、拉美及非洲17个国家引起海豹肢畸形儿12000多人，死亡6000人。禁用36周后不再出现新的病例。Gh药物性耳聋90年代统计，我国聋、哑儿童达180余万人。其中药物致耳聋者占60%，约100万人，并每年以2－4万递增。原因主要是抗生素致聋，氨基糖甙类(包括庆大霉素，卡那霉素等)占80%。例如“千手观音”21位演员中18人因药致聋。Gh2006年5月广东等部分患者使用了齐二药生产的以二甘醇代替丙二醇“亮菌甲素注射液”出现急性肾衰或神经损伤的严重不良事件，最终导致13人死亡。2006年6-7月，多省患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出现热源性反应症状。安徽华源严重违反GMP要求，擅自改变生产工艺，消毒、质检不规范……。2007年7-9月，上海华联多重违规生产混入了微量硫酸长春新碱的甲氨喋呤、阿糖胞苷，致残130多，症状为下肢疼痛乏力、进而行走困难瘫痪等。重大ADE事件Gh2007年初，佰易静丙致丙肝病毒抗体阳性后，查出40吨血浆为非法采集。2008年5月底，博雅静丙致南昌某医院6人死亡20070514批号紧急召回。2008年10月，完达山刺五加注射液事件，3例死亡。2009年2月，青海省双黄连注射液事件，2例死亡。2009年2月，假冒广西平南制药厂匙羹藤液提取生产“糖脂宁”，掺入大剂量格列苯脲，新疆2人丧生。Gh疫苗事件：冻干人用狂犬病疫苗：2009年，大连金港安迪生物制品有限公司违法添加核酸物质(聚肌胞注射液)。江苏延申公司4批产品、河北福尔公司1批产品抗原含量低于国家标准，注射后达不到应有药效；3月停止“批签发”后又各有2批产品效价不符合标准；共计销售215833人份，20余省数百个疾控中心。7月召回时已经使用完毕。5月16日报道罚款3128.61万元。贴签疫苗：山西省疾控中心与经营公司违反操作规程，贴签过程疫苗高温暴露受质疑，并引发公众对预防接种和疫苗质量的信任危机。Gh重大药品安全事件及其所致的严重药源性伤害，使得药品安全愈加成为全社会关注的焦点；药品安全性监测工作得到政府、社会和医药卫生工作者的重视。药品安全性监测不仅包括药品不良反应监测，也涵括了临床用药错误、药品质量问题导致的药品不良事件监测；有些ADE，严格意义上不属于ADR的定义范畴，但借助ADRM系统能够及时发现并得到遏止；ADR监测工作成为有效的预警渠道；特别是近年来药品安全重大事件的接连发生，更凸现ADR监测的作用。Gh通报1-2期：2001年9月,5种药品：乙双吗啉:致白血病57例；壮骨关节丸:致肝损害110例，高血压38例；清开灵针:致过敏反应41例，1例死亡；双黄连针:致过敏反应28例，死亡2例；苯甲醇针:致儿童臀肌痉挛128例。2002年7月,9种药品：感冒通片:引起血尿、上消化道出血氯氮平片:引起粒细胞减少龙胆泻肝丸:马兜铃酸肾病噻氯匹啶片:引起再生障碍性贫血，肝损害阿司咪唑片:心血管反应、过敏反应及药物相互作用酮康唑片:引起肝损害、过敏反应及药物相互作用安乃近片、注射液:引起过敏性休克、血液、消化系统反应，注射液易致休克虚脱甲紫溶液:引起皮肤癌、皮炎、溃疡等脑蛋白水解注射液:主要引起寒战、高热、皮疹以及过敏性休克样反应国家ADR中心发布ADR信息通报（2002年至今共27期70种/类）Gh通报3-5期：2003年1月,5种药品：右旋糖酐40注射液甘露聚糖肽注射液葛根素注射液过敏性休克穿琥宁注射液参麦注射液2003年8月,5种药品：甲氧氯普胺：锥体外系反应碘化油胶丸：群体不良反应卡马西平片：严重皮肤不良反应鱼腥草注射液：过敏反应安痛定注射液：严重皮肤和血液系统反应2003年12月,第五次通报4种药品：阿米卡星致耳、肾不良反应、过敏性休克、呼吸心跳骤停等；林可霉素致呼吸困难、听力下降、休克样反应等；环丙沙星致皮损、静脉炎、消化、呼吸、白细胞减少、过敏性休克等；克林霉素致皮肤损害、消化系统症状、呼吸困难、过敏性休克等Gh通报6-9期：2004年4月,3种药品：含马兜铃酸的中药,致肾病31例左旋咪唑致脑炎综合征1例;盐酸芬氟拉明致严重心血管不良反应2例。2004年11月,2种药品：莪术油注射液,抑肽酶注射液,过敏反应2005年4月,3种药品：莲必治注射液,羟乙基淀粉氯化钠注射液,致急性肾功能损害,克银丸(土茯苓、白鲜皮、北豆根、拳参)致严重肝损害和剥脱性皮炎。2005年9月,2种药品：白蚀丸致肝损害；注射用头孢拉定致血尿。Gh通报10-14期：2006年1月,1种药品：葛根素致急性血管内溶血。2006年7月,3种药品：加替沙星致血糖异常;阿昔洛维致肾损害;利巴韦林致生殖毒性、贫血。2007年1月,1种药品：头孢曲松与含钙溶液配伍致儿童死亡。2007年8月,4种药品：含钆造影剂致肾功差者肾衰钆喷酸葡胺、钆贝葡胺、钆双胺、钆喷酸和钆特酸葡胺。2008年2月,?种药品：抗抑郁药、抗癫痫药与自杀行为；吗替麦考酚酯的生殖毒性；应用重组人红细胞生成素需控制血红蛋白浓度。Gh通报15-19期：2008年8月,1种药品：壮骨关节丸致肝损害。2008年7月,1种药品：头孢曲松的安全性问题。2008年10月,1种药品：痔血胶囊致肝功能损害肾功差者肾衰。2008年12月,1种药品（9期）：头孢拉定与血尿。2009年1月,1种药品（11期）：阿昔洛维致急性肾功损害。Gh2009年3月,2种药品：克林霉素致急性肾功能损害、血尿藻酸双酯钠致全身性/呼吸系统/心血管系统损害通报20-23期：2009年4月,2种药品：头孢哌酮钠舒巴坦钠致全身性损害、呼吸系统损害清开灵注射剂致全身性损害、呼吸系统损害2009年5月,1种药品：左氧氟沙星全身性(中枢及外周神经系统、皮肤及其附件、呼吸系统、胃肠系统以及过敏反应等）2009年9月,2种药品：穿琥宁、炎琥宁致全身性损害Gh2010年2月,1种药品：西布曲明致心血管事件风险通报24-27期：2010年3月,1种药品：鼻炎宁制剂引起严重过敏反应2010年3月,2种药品：骨肽、复方骨肽注射剂致过敏样反应2009年10月,1种药品：加替沙星致血糖异常不良反应Gh在我国实施药品不良反应信息通报制，对发生严重ADR药品进行上市后跟踪监测，为进一步开展药物安全性再评价、提供相关部门依法及时采取行政措施的科学评估依据，是药品监管工作的重要进步。而历次通报的发布情况对比，显示出的特点：发布时间间隔缩短、单次涉及品种少而集中、信息提供更及时、相关内容更丰富，并且为进一步出台监管举措、规避用药风险提供了科学依据。Gh苯甲醇（注射用溶媒）2001年11月通报苯甲醇（注射用溶媒）致儿童臀肌挛缩，次年发文限制其使用范围；2005年，明确规定所有含苯甲醇注射液禁止用于儿童肌肉注射；并要求修改说明书。规避风险监管举例Gh加替沙星2005－2006年美国加拿大发布加替沙星导致严重血糖异常不良反应信息。2006年4月百时美施贵宝公司自愿全球撤市加替沙星.国内：我院调研使用该药住院患者686例，密切相关14例。论文2006年10月发表于“药物流行病学杂志”。ADR监测情况：加替沙星不良反应/事件报告中，血糖异常的报告占总报告数的1.6%。血糖异常报告中14.6%是严重报告。SFDA采取的措施：修订说明书、发布不良反应信息通报（06年9月第一次通报，09年第二次通报）、加强监测说明书修订的主要内容：1、加入警示语，警告血糖异常的不良反应2、在[禁忌]中明确：糖尿病患者禁用。3、在[注意事项]、[老年患者用药]、[药物相互作用]中进一步加强了对血糖异常不良反应的警示。Gh葛根素注射剂2003.1，通报(3)葛根素注射剂可引起急性血管内溶血等相关安全性问题。此后，2003年1月1日-2005年6月30日，在国家ADR中心病例报告数据库中有关葛根素注射剂的新发病例1006例；中严重不良反应报告30例，其中11例死亡。严重不良反应报告以急性血管内溶血为主，共18例，其中8例死亡（占死亡病例的73%）。2004.11,SFDA发布“关于修订葛根素注射剂说明书的通知”。2005.11-6.30,收到ADR报告243例；2006.2,通报(10)回顾了通报(3)以来的相