雷替曲塞在mCRC治疗中的价值

江苏省肿瘤医院肿瘤内科陈嘉赛维健®雷替曲塞在mCRC治疗中的价值2流行病学结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位每年新发病例超过120万，死亡病例60.87万发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚男性发病比例远高于女性GlobalCancerStatistics.CACANCERJCLIN2011.➌➌➋➍转移性结直肠癌药物治疗的发展，为患者带来了更多的生存获益CRC的化疗和生存期5-FU3025201510501.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC20043.Rothenberg,etal.JCO2003;伊立替康1卡培他滨2奥沙利铂3西妥昔单抗4贝伐珠单抗51980s1990s2000s2011生存期4.Karapetis,etal.NEJM20085.Hurwitz,etal.NEJM2004总生存（月）1980s1990s2000s20111980s1990s2000s2011转移性结直肠癌治疗方案的发展历程单药5FU联合LV方案–欧洲LV5FU2和AIO方案–美国MayoClinic方案单药化疗时代联合化疗时代靶向治疗时代IFL/FOLFIRI方案FOLFOX系列方案–mFOLFOX6最为常用，FOLFOX4用于耐受性较差的患者，FOLFOX7毒副反应较大CapeOX方案–用药方便，每3周一疗程FOLFOXIRI方案–三药联合，疗效增强，毒性亦增加化疗方案+靶向药物–抗VEGF抗体、抗EGFR抗体联合化疗，带来更多临床获益单药治疗时代TS酶（胸苷酸合成酶）嘧啶结构类似物抑制剂：UFT，S-1，Capecitabine,5-FU结直肠癌常用化疗药物叶酸结构类似物抑制剂：雷替曲塞等5FU/LV用于晚期结直肠癌化疗，显著延长了患者的生存5-FU单药的治疗有效率在10-20%左右，中位总生存期从最佳支持治疗的不到6个月，提高到10个月左右5FUvs5FU/LV5FU5FU/LVp值RR11%21%＜0.0001OS(月)10.511.70.04ThirionP，JCO20041966FT-2071976FD1,HCFU.1980UFT1990199519972000S-1Capecitabine19875’-DFUR,FUDR.氟尿嘧啶类药物5-FU：探寻最佳用药模式的历程50年应用历程–疗效最大–毒性最小Meta-analysisGroupinCancer1998:–5-FU静滴RR显著高于静推(22%和14%，P＜0.0002），但对OS没影响–静脉滴注方案的血液学毒性低于静脉推注方案（4%和31%，P＜0.0001），消化道反应也轻19571981199020005-FU合成，静推INT0089研究：无差异Meta分析：最佳模式！5-FU+低剂量LV5-FU+高剂量LV5-Fu持续静滴+LV在长达半个多世纪的时间里，5-FU/LV一直是晚期肠癌的主体化疗药物如今，5-FU静脉持续滴注联合LV常作为一般状况较差、老年患者的一线选择Raltitrexed（STUDY3）Raltitrexed单药VS5-FU/CF单药治疗mCRC（EuropeSouthAfricaAustralasia）439patients中位随访18个月MaturestudyresultsforraltitrexedBritishJournalofCancer(1998)P=0.48联合化疗时代奥沙利铂和伊立替康的问世打破了化疗单药的一统局面Oxaliplatin奥沙利铂Irinotecan伊立替康IFL/FOLFIRI方案用于转移性结直肠癌治疗较5-FU单药治疗延长了患者的生存在含伊立替康方案用于转移性结直肠癌一线治疗的关键性研究中，IFL/FOLFIRI联合化疗方案较5-FU/LV单药治疗，PFS延长2-3个月，OS延长2-3个月5FU持续静脉滴注较推注在疗效和毒性上有更大的优势，目前IFL方案已被FOLFIRI方案替代Koehne,ASCO200331490.00121390.00114.117.40.0314.46.70.001FU/LVinf.FOLFIRIp-valueDouillard,Lancet200012.614.80.044.37.00.004FU/LVbolus(Mayo)IFLp-valueSaltz,NEJM200031.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/LVinf.FOLFIRIp-valueRR(%)OS(月)PFS(月)IFL方案FOLFIRI方案FOLFIRI方案Koehne,2003PFS：2.7个月OS：2.2个月PFS：2.3个月OS：3.3个月PFS：2.1个月OS：3.2个月FOLFOX方案一线治疗转移性结直肠癌同样较5-FU单药治疗提高了疗效含奥沙利铂方案一线治疗转移性结直肠癌的关键性研究中，FOLFOX联合化疗方案较5-FU/LV单药治疗，延长了PFS（延长2.6-2.8个月），但总生存无显著延长FOLFOX方案有7个方案，mFOLFOX6最为常用的含奥沙利铂的方案*p值为FOLFOXvsIFLn.s.=notstatisticallysignificant22.350.70.000116530.000114.716.2n.s.6.29.00.0001FU/LVinf.FOLFOXp-valueDeGramont,JCO200019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LVinf.FOLFOXp-valueGiacchetti,JCO2000RR(%)OS(月)PFS(月)化疗方案Goldberg,JCO2004FOLFOXIFLIROXp-value19.515.017.40.0001*4531350.002*8.76.96.50.0014*PFS：2.6个月OS：(-)PFS：2.8个月OS：1.5个月FOLFOXIRI方案：进一步提高了疗效，但毒性增强FOLFOXIRI一线治疗的Ⅲ期临床研究结果：RR(%)OS(m)R0(%)肝转移R0(%)FOLFOXIRI6622.61536FOLFIRI4116.7612p值0.00060.0320.0330.017三药联合所带来的Ⅱ、Ⅲ级外周神经毒性以及Ⅲ、Ⅳ级中性粒细胞减少显著升高。Falcone,etal.JClinOncol.2007OS：6.1个月权衡风险获益，最大限度为患者带来生存获益化疗药物和化疗方案的发展为患者带来了更多的生存获益，但不可避免的存在毒副反应，权衡风险获益，这些药物依然成为mCRC治疗的基础治疗，受到权威指南的推荐探索合适的用药剂量、给药方式和治疗持续时间，使毒副反应最小化，最大限度地为患者带来生存获益–5-FU从推注转为静滴–IFL被FOLFIRI替代，mFOLFOX6成为最常用的含铂方案–持续治疗到“打打停停”模式延长无进展生存延长总生存毒副反应5FU/LVFOLFIRIFOLFOXFOLFOXIRIBSC风险获益转移性结直肠癌的一线化疗已从单药时代进入联合化疗时代奥沙利铂或伊立替康联合5FU/LV延长了转移性结直肠癌患者的生存，取代了单药5FU/LV–FOLFOX和FOLFIRI是目前标准的一线治疗方案，无进展生存和总生存较5-FU/LV单药治疗延长约2-3个月•由于IFL方案的毒性反应，目前已逐渐被FOLFIRI方案替代•mFOLFOX6最为常用的含奥沙利铂的方案–FOLFOXIRI方案提高了疗效，但毒副反应较严重权衡风险获益，探索合适的用药剂量、给药方式和治疗持续时间，使毒副反应最小化，最大限度为患者带来生存获益靶向治疗时代转移性结直肠癌靶向药物的发展索拉非尼，作用于多靶点TKI,2005年被批准用于肾癌，2009年被批准用于肝癌，mCRC的I/II期临床进行中。贝伐珠单抗，VEGF单抗，2004年被批准用于转移性结直肠癌、一线治疗。2010年获中国SFDA批准治疗转移性结直肠癌舒尼替尼，作用于多靶点的TKI，2006年获批用于肾癌，2009年mCRC的III期临床未达主要研究终点而中止ZD4190，TKI，由于低水溶性，PK不稳定，无法临床评估，失败SU5416，I/II期临床因不良反应终止，结肠癌III期临床研究失败SU6668，TKI，I期临床发现严重毒性作用，缺乏临床疗效帕尼单抗，EGFR单抗，2006年获FDA批准单药治疗化疗失败的mCRC.2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者GDC-0449、Perifosine(KRX-0401)、PLX4032(RG7204)等其他靶向药物正在研究中2010200020052011RECENTIN(Cediranib，AZD2171)，PTK787/ZK222584(Vatalanib),VEGFRTKI，mCRCIII期研究结果均阴性吉非替尼、厄洛替尼，EGFRTKI在结直肠癌的疗效不确切，毒性反应大。停留在II研究。2011年mCRC维持治疗研究结果显示加用厄洛替尼有延长PFS的趋势，但无统计学差异西妥昔单抗，EGFR单抗，2004年获批用于mCRC二线治疗。2006年获SFDA批准用于mCRC二线治疗。2009年FDA批准更改标签，不推荐用于KRAS突变型mCRC患者Aflibercept，VEGF可溶性受体，2011年二线治疗mCRC的III期临床结果显示可延长生存,今年8月份刚刚得到FDA批准经典的V308试验带来的新的思考V308研究方案设计及耐人回味的试验结果研究方案0%10%20%30%40%50%60%有效率1线(%)有效率2线(%)56%15%54%4%Folfiri/Folfox（n=109）Folfox/Folfiri（n=111）Folfiri/Folfox（n=109）Folfox/Folfiri（n=111）2线治疗后TTP（月）14.210.92线治疗后OS（月）21.520.6p值:无差异结论：一线二线互换V308研究FOLFIRI-FOLFOX6FOLFOX6-FOLFIRIn109111一线mPFS8.5m8.0m二线mPFS4.2m**2.5m一线RR56%54%二线RR15%*4%接受二线化疗的比例74%62%mOS21.5m20.6mTournigandetal.JClinOncol2004,22:229-237EPIC研究奥沙利铂/5-Fu一线治疗mCRC失败：A：西妥昔单抗/伊立替康n=648B：伊立替康（350mg/m2，q3w）n=650C225/IriIriRR16.4%4.2%mPFS4.0m2.6mSobreroAF,etal.JClinOncol2008,26:2311-2319FOLFOX方案或FOLFIRI方案治疗过程中进展，二线治疗中再含5-FU是否有用？V308试验提示耐药问题日益关注！[A]RitaH,etal.MolCancerTher,2009,8:1037-1044[B]骆定海等。国际消化病杂志，2009,29:355-358B5-FU是最重要的化学治疗药物之一，但细胞耐药使疗效下降。细胞对5-FU产生耐药的关键因素有：OPRT（乳清酸磷酸核糖基转移酶）MDK（肝素结合生长因子）DPD（二氢嘧啶脱氢酶）STAT3（信号转导及转录活化因子）HSP27（热休克蛋白27）hRFI（人类环指同源凋亡抑制蛋白型）TS（胸苷酸合成酶）5-FU耐药关键因素雷替曲塞---抗代谢类叶酸拮抗剂作用机制：通过细胞膜还原型叶酸甲氨蝶呤载体被细胞主动摄取，而后在细胞内被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA的合成，并且该化合物能在细胞内潴留，长时间的发挥抗肿瘤作用。历史：最初由英国Z