临床药师在抗菌药物临床安全应用中的作用-杨勇

临床药师在抗菌药物临床安全应用中的作用杨勇四川省人民医院药学部临床药学科02887771932；Email：[e-mail]主要内容一、了解常见病原菌特点二、熟悉临床抗菌药物使用中常见的问题三、掌握抗菌药物皮试要点及处理措施四、PK/PD理论的应用主要内容一、了解常见病原菌特点二、熟悉临床抗菌药物使用中常见的问题三、掌握抗菌药物皮试要点及处理措施四、PK/PD理论的应用1、非发酵菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌2、革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌肺炎链球菌（PRSP)3、革兰氏阴性菌大肠埃希菌肺炎克雷伯菌流感嗜血杆菌4、非典型病原菌衣原体、支原体、军团菌、TB,NTM5、真菌念珠菌、曲菌、新生隐球菌6、肠球菌主要内容一、了解常见病原菌特点二、熟悉临床抗菌药物使用中常见的问题三、掌握抗菌药物皮试要点及处理措施四、PK/PD理论的应用1、青霉素类耐酸青霉素：青霉素Ⅴ、苯氧青霉素耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林双氯西林广谱半合成青霉素：无抗假单胞活性：氨苄西林、阿莫西林有抗假单胞活性：羧苄、哌拉、替卡、美洛2、头孢菌素类一代：对青霉素酶稳定，但被β内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌二代：对β内酰胺酶稳定，铜绿耐药三代：对β内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药四代：对β内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强G＋G－耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢Ⅳ、氨苄+~+++耐低低低头孢Ⅴ、唑啉+++++耐高高单低头孢Ⅵ、拉定+~+++耐高低低无钠、口服+注射头孢硫咪+++++耐高－单低不透过血-脑脊液屏障第一代头孢第二代头孢对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向肠杆菌科铜绿耐酶排泄其他噻肟+++++耐肾肝内代谢哌酮+++++不耐肝胆出血倾向曲松++~+++++耐肝胆半衰期长，(新生儿、早产儿不宜使用）入CSF多他定+++++++耐肾免疫缺陷者感染第三代头孢第三、四代头孢菌素抗菌活性头孢菌素药物铜绿假单胞菌肺炎链球菌第三代头孢曲松-+头孢噻肟-+头孢哌酮+-头孢他啶+-第四代头孢吡肟++头孢匹罗++3、其他β-内酰胺类头霉素：二代头孢+厌氧菌，对产ESBLs菌有效氧头孢烯类：三代头孢+厌氧菌单环β-内酰胺类：氨曲南，窄谱，对G-菌强大的活性β-内酰胺类+酶抑制剂氨苄西林-舒巴坦：优立新、舒氨新阿莫西林-克拉维酸：安美汀替卡西林-克拉维酸：特美汀头孢哌酮-舒巴坦：舒普深哌拉西林-他唑巴坦：特治星碳青霉烯类：强大的抗菌活性、嗜麦芽窄食菌天然耐药b－内酰胺酶抑制剂抑酶谱抑酶强度入CSF稳定性诱导酶的产生他唑巴坦+++++++√+++++克拉维酸+++++×++++++舒巴坦+++++√+++++优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科++++++～++++++++～+++铜绿、沙雷++～++++++++～+++不动杆菌肠球菌++++++～++++++嗜麦芽窄食+++中枢感染++氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦他唑巴坦4、氨基糖甙类水溶性好、在碱性环境中抗菌活性增强口服不吸收，血清半衰期2-3小时不良反应：耳/肾毒性、神经肌肉阻滞属浓度依赖性抗生素，对革兰氏阴性菌、结核和分枝杆菌有效对杆菌阿米卡星最佳，对球菌奈替米星最强5、大环内酯类不同品种之间具交叉耐药性对需氧G+、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌组织浓度高于血浓度不透过血脑屏障毒性低、变态反应少14环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素15环：阿奇霉素16环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素6、氟喹诺酮类广谱：G－为主，耐药菌，衣原体，支原体等杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药新氟喹诺酮类药物品种：左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星优点突出：抗菌谱覆盖G-、G+、厌氧菌及不典型病原体吸收好、口服利用度高、肺组织浓度高、抗生素后效应一些品种可一天一次给药与茶碱的相互作用7、林可类抗G++抗厌氧菌克林优于林可*抗菌作用强*血、骨、骨髓、关节中浓度高*伪膜性肠炎发生率低*潜在致畸作用8、糖肽类抗生素对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染对难辩梭菌作用突出组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁22恶唑烷酮5-次甲基乙酰胺3’-氟苯-4’-吗啉9、恶唑烷酮类抗菌药(斯沃）•是继磺胺和喹诺酮之后，第三个结构全新合成抗菌药•独特的作用机理，良好的抗菌活性，广泛覆盖G＋菌•被认为是解决G＋菌多药耐药的新方向和新希望24强大的体液和组织穿透性组织/体液利奈唑胺给药剂量药物浓度(mg/L)血浆/血清组织/体液穿透率(%)上皮细胞衬液1600mgq12hPO(6剂)13.425.1200炎性水泡液2600mgq12hPO(5剂)18.316.4104骨3600mgq12hIV(2剂)15.88.660肌肉3600mgq12hIV(2剂)15.813.494脑脊液410mg/kg(600mg)IV(4-5剂)10.37.571腹膜透析液5600mgPO(1剂)11.26.961*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。分布10、其他甘氨酰环素类抗菌药：替加环素环脂肽类抗生素：达托霉素（二）抗菌药作用机制（三）组织分布浓度骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙、万古前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液抗菌药在CSF中的浓度脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时脑膜炎时CSf浓度≧MICCSf浓度≧MICCSf浓度MICCSf中浓度难测氯青链苄星青SD氨苄庆大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松红克拉拉氧头孢他定苯唑阿奇吡嗪酰胺唑肟酮康唑多粘INH噻肟（0.8/d）伊曲康唑利福平呋新两性B乙胺丁醇西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5FC四甲硝唑氧氟沙星阿昔洛韦环丙培氟阿米卡星万古主要内容一、了解常见病原菌特点二、熟悉临床抗菌药物使用中常见的问题三、掌握抗菌药物皮试要点及处理措施四、PK/PD理论的应用头孢哌酮/舒巴坦案例（2010年2月23日）专家共识我院的做法主要内容一、了解常见病原菌特点二、熟悉临床抗菌药物使用中常见的问题三、掌握抗菌药物皮试要点及处理措施四、PK/PD理论的应用根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素时间依赖性抗菌药物β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意%TMIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBC•MIC升高：时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短头孢哌酮/舒巴坦的PK/PD对不动杆菌医院内获得的鲍曼不动杆菌，尤其是ICU中菌株绝大多数对头孢哌酮耐药，应关注舒巴坦的PK/PD对假单胞菌舒巴坦无抗菌活性，应关注头孢哌酮的PK/PD舒巴坦的PK/PD舒巴坦（青霉烷砜）类似于青霉素类与头孢哌酮或青霉素类复方，不干扰双方的PK/PD主要经肾脏排泄抑制病原体%TMIC杀灭病原体%TMIC青霉素类30%50%AntimicrobialAgentsandChemotherapy1983;23:692-9.头孢哌酮/舒巴坦3g,q8h,疗程14天治疗鲍曼不动杆菌HAP患者PK/PD参数与临床疗效关系的研究（n=12)患者号MICs(μg/mL)%TMIC临床疗效细菌学疗效综合疗效CPZSULCPZSUL101.50.75304128治愈清除治愈264226873治愈清除治愈1416821160治愈清除治愈9241210429治愈清除治愈84212360治愈菌交替治愈1621100100治愈菌交替治愈18168680治愈菌交替治愈532166314失败未清除失败1348244410失败未清除失败24824350失败未清除失败74824300失败未清除失败2348245210失败未清除失败来源：上海华山医院张菁舒巴坦MIC≥16时，3gq8h均失败，%TMIC均30%头孢哌酮/舒巴坦治疗不动杆菌的注意点对于舒巴坦MIC≥16者，单用头孢哌酮/舒巴坦难以奏效头孢哌酮/舒巴坦每日剂量不得超过12g（其中舒巴坦4g）舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌的推荐剂量为≥8gInternationalJournalofAntimicrobialAgents2011;37:102-109.可以联合用药小结细菌的耐药性日益严重MIC+PK/PD有助于改善疗效/降低耐药时间依赖性抗菌药物TMIC增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间或持续给药改变给药方法,有助于克服细菌耐药的限制浓度依赖性抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。timeEffectPK/PD浓度依赖性抗菌药物喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑评价本类药物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC）125或Peak/MIC10-12.5Cmax/MICAUC/MIC环丙750mg左氧500mg加替400mg莫西400mg(188–377)(65–212)(24–149)(20–44)050100150200250300350400GrantE.,NicolauDP,AntibioticforClinicians1999;3(Suppl1):21-28肺炎链球菌AUC/MIC临床药师Thankyou！