临床给药方案设计(1)

第一节临床给药方案设计一、给药方案（dosageregiman)的定义：•为达到合理用药而为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计划表。•临床最佳给药方案二、基本要求：保证血药浓度在治疗窗（MEC~MTC）之内。三、设计给药方案应考虑的因素•1药物的药效学性质；•2药物的药动学性质；•3患者的生理及病理因素；•4其它：如合并用药，病人依从性，某些外源性物质（如烟，酒）等。四、给药方案制定的一般步骤•1确定期望的血药浓度（1）查阅文献：MEC，MTC（2）临床观察最佳疗效值：Ceff•2确定必要的参数（1）文献参数（2）个体参数•3确定模型；尽可能简化•4计算（1）给药间隔（2）给药剂量第二节治疗药物监测与个体化给药一、血药浓度与药理作用•（一）大多数药物的血药浓度可以作为反映药效的—个客观指标。•如地高辛其有效血药浓度0.8~1．7ng/ml，超过1．7ng／ml时则可出现心率失常的毒性反应，安全范围比较窄。•例如：保泰松在兔与人的抗炎作用中，有效剂量各为300mg/kg及5～10mg/kg,相差达几十倍，但有效血药浓度都在100～150ug/ml之间。•又如：苯妥英钠在大部分患者抗惊厥和抗心率失常的有效血药浓度在10～20ug/ml之间，随着血药浓度的升高，毒性反应增大；在血药浓度达20～30ug/ml时出现眼球震颤；达30～40ug/ml时出现运动失调；超过40ug/ml即可出现精神异常。•水杨酸在不同的的血药浓度下，可表现出不同的药理作用。当血药浓度为•50～100ug/ml镇痛作用•＞250ug/ml抗风湿作用•350～400ug/ml抗炎作用（二）影响血药浓度的因素1生理因素(PhysiologicalFactors)•（1）年龄(age)•（2）性别(maleorfemale)•（3）种族(民族)；•（4）肥胖(fat)；•（5）遗传(heritage)：机体的血浆蛋白水平及药物代谢酶的差异等。2病理因素(PathologicalFactors)•肝功能损害(hepaticinjury)•肾功能损害(renalinjury)•心脏疾患(heartdisease)•胃肠疾患(gastricdisease)3药物因素(DrugFactors)•制剂因素(preparationfactor)•药物相互作用(druginteraction)影响的结果(TheResult）不同病人接受相同的常规剂量后，有的病人达不到疗效，也有的病人已出现了毒性反应（即产生了个体差异）。长期以来医生们一直希望能实现给药方案个体化，这一愿望可以通过TDM帮助实现。TDM越来越多的改变着按常规剂量给药的传统做法。二、治疗药物监测（TherapeuticDrugMonitoring，TDM)的基本理论•（一）TDM的定义：TDM是以药动学和药效学基础理论为指导，借助先进的分析技术与电子计算机手段，通过测定患者的血液或其它体液中的药物浓度，探讨临床用药过程中人体对药物的体内过程的影响。•（二）TDM的核心：给药方案个体化。•（三）TDM的目的：提高疗效及避免发生毒副反应，达到最佳治疗效果。（四）TDM的两个重要组成部分：•1临床药理学：理论基础•2血药浓度分析技术：建立准确，精密，灵敏的血药浓度或其他体液浓度的测定方法，这是治疗药物监测的前提。常用的方法有(1)高效液相色谱法（HPLC法）：优点：•可测定大部分药品，且干扰小，还可测定代谢物。•在新药研究中又不需要免疫试剂盒，价格相对便宜。•缺点：(2)荧光偏振免疫法(FPLA）：有专用设备即TDX快速血药浓度测定仪。•TDx的优缺点：•快速方便•微量准确•费用昂贵，使用受限•(3)酶免疫(EMIA)法等。其中以高效液相色增法与荧光偏振免疫法为常用。总结进行TDM的必要条件•1血药浓度与药效关系密切的药物；（平行关系）•2有效治疗浓度范围已经确定的药物。•3TDM实验室的建立；•4专业人员；三、需进行TDM的药物•1治疗指数低、毒性反应强的药物；•2具有非线性动力学特性的药物；•3药物的毒性反应与疾病的症状难以区分的药物；•4用于防治—些慢性疾病发作的药物。•5个体差异大，具有遗传种族差异的药物。•6有效血药浓度随治疗目的不同的药物。•4确定合并用药的原则；•5医疗事故的鉴定依据。四、哪些情况下需要进行TDM•1．治疗如果失败会带来严重后果时；•2．病人的肝肾功能损伤时；•3．在个别情况下确定病人是否按医嘱服药；•4．提供治疗上的医学法律依据。•5.合并用药。•五、TDM在给药方案个体化中的应用•Page2911~9六、TDM的意义•1指导临床安全有效用药•下表列出6例患者庆大霉素血药浓度监测结果，测定方法是用TDX仪，6份血样同次操作。•Cmax是在给药后1小时测定，而Cmin是下次给药前测定，结果如下：表六例患者庆大霉素血药浓度监测结果•庆大霉素有效血药浓度为11~8mg/L，要求Cmax12mg/L，Cmin〈2mg/L。•第1例系停药后1天测得，故未能检出，第六例Cmax为6.5mg/L，但Cmin却高达4.8mg/L,这将会带来严重毒副反应，其原因是两次给药间隔时间太短，故立即进行调整，避免了严重不良后果。•2临床诊断的辅助手段在治疗过程中，有时病人症状增多，是病情加重还是药物中毒需诊断清楚，否则带来严重的效果。病例：某癫痫病人．连续服用苯妥英钠，发作仍不能控制，出现共济失调、醉汉状步态、双手有意向性震颤、视力模糊、语言不清、牙龈增生明显等诸多症状，此时是继续服用苯妥英钠还是苯妥英钠中毒，需迅速作出决择。•经采血用TDx荧光偏振免疫分析监测．患者苯妥英钠血药浓度40mg/L．正常治疗范围应为10～20mg/L，故患者确系苯妥英钠中毒。•于是停服苯妥英钠，后症状缓解，3d后测定血药浓度6.4mg/L，未再发生癫痫。这说明在用药过程中进行监测是非常必要的。•3药物急性过量中毒的诊断•TDM能及时准确对中毒物进行定性与定量监测，有针对性地采取救治措施，提高救治的成功率。•病例报道：某医院有一患者吞服大量安眠药．但具体药名不详，患者意识不清，听诊两肺无呼吸音，双瞳放大，立即采取救治措施，入院时即采血用HPLC法以多种安眠药为外标进行定性定量分析，速可眠呈阳性反应，血药浓度高达34mg／L，进行血透析，再次采取血进行HPLC监测，速可眠血浓下降至11.5mg/L．患者自主呼吸恢复，次日神志恢复，经支持疗法，四日后痊愈出院。七、治疗药物监测的程序•TDM历程如下：•治疗决策(医师／临床药师)→处方剂量(医师／临床药师)→初剂量设计(医师／临床药师)→调剂(药师)→投药(护师／药师)→观察(医师／临床药师／护师)→抽血(医师／临床药师／护师／检验师)→血药浓度监测(临床药师／检验师)→药动学处理(临床药师／医师)→调整给药方案(医师／临床药师)。(一）监测的总计划•治疗药物检测总计划表•1测定药物名称：•2测定日期：•3测定目的：•4曾用药物：•5患者资料：•a.患者姓名、性别、体重、科别、床位•b.诊断和主要症状•c.并发症、副作用•d.临床检验值肾（血清肌酐浓度、肌酐清除率）肝（蛋白质、血清蛋白质、胆红素、酶）血清中金属离子浓度酸碱平衡5患者资料：•6营养状态：(特殊饮食、静脉输给营养）•7合并用药：a.影响药物动力学性质的药物b.影响临床检验的药物c.影响测定方法的药物•8药物的药动学资料•9使用抗生素的情况•10取样时间•11测定方法•12测定结果报告书（二）取样•常用样品：•血浆、血清、全血、唾液、尿液等。•根据监测的要求、目的、分析方法、数据处理方法及具体药物而定。•一般来说，测定血药浓度的方法也适用于测定唾液中药物浓度。但PBR很高时则唾液中药物浓度远低于血浆中浓度。•尿药浓度测定对TDM意义不大，但对药代动力学、生物利用度研究有用。（三）分析测定•分析方法的选择必须注意精密度、灵敏度、专属性、价格、时间及仪器等。（四）有效血药浓度的确定（五）数据处理与结果分析（六）出报告单•根据数据处理结果作出评价，确定给药方案是否有必要改变，并算出调整后的剂量，给药间隔，制定下次测定的取样方案。实例：第三节个体化给药方案设计与肾衰病人的剂量调整•个体化给药方案(individualdosageregiman)：就是根据用药对象具体情况，为了达到合理用药的目的，通过治疗药物监测而制定的为治疗提供药物剂量和给药间隔的一种计划表。个体化给药的步骤•初始给药方案→给药→采血→测定血药浓度→求算病人的药动学参数→查阅治疗学资料→调整给药方案。一、根据患者药物清除率和消除速度常数设计（一）原理：（二）计算方法：•1根据病人的K（K病）设计CLXKVXCss00___VKXVKXCss（病）（病）（正）正）0(0___（正）（正）（病）病）0(0XKKX•2根据病人的药物清除率（CL病）设计•3关键：K病和CL病如何求算？——K病和CL病可以直接测定。（病）（病）正）正）CLXCLXCss0((0___（正）（正）（病）病）0(0XCLCLX二、Wagner法1原理：通过病人的肌酐清除率计算K病。K=a+bCLcr式中K为患者的消除速度常数，a是非肾消除速度常数，CLcr为肌酐清除率，b是比例常数。a和b可查表得到。表page295•例：page294例92剂量计算公式：3关键：肌酐清除率CLcr的计算？•男性：Cs为血清肌酐浓度•女性Clcr=0.85×男性4优点：通过病人的肌酐清除率计算K病，因而无须通过参数提取方法测算测定K病，较一法方便。（正）（正）（病）病）0(0XKKXCsKgageClcr72140体重－三、一点法（一）方法：给病人用一个试验剂量X0（试)，在消除相某一时间tx，测定血药浓度Cx，然后计算。根据希望产生的治疗浓度进行剂量调整。（二）步骤：1的计算：推导？病病病试验）－＝KeKetKeCxCxss1(minssCminssCmin2K病的计算：（1）根据病人的血清肌酐浓度Cs计算肌酐清除率Clcr：•男性：Cs为血清肌酐浓度•女性Clcr=0.85×男性CsKgageClcr72140体重－（2）根据肌酐清除率Clcr计算病人的消除速度常数K病：•S：男性=0；女性=12；•F为尿中排出原型药物的分数；•Clcr（正）=120ml/min1)1(((FSCLCLKKcrcr正）病）（正）病）（3剂量调整：4一点法优缺点：•优点：仅需测定一次血药浓度。•缺点：仍需通过测定肌酐清除率来估算病人的消除速度常数K病。试验）（试验）希望）调整）（＝(0minmin((0))(XCCX四、重复一点法（一）方法：重复一点法是在给予第一次试验剂量后，经过—定时间，在消除相的某个时司tx1测得Cx1并在第二个相同的试验剂量后，经相同的时间，在时间tx2时测得Cx2。（二）步骤：1K病的计算：tx2与tx1之差为τ，Cx2-Cx1是第一个剂量经过τ时间后所残余的浓度，如图：因此：计算公式：2的计算：与一点法相同。病KxxxeCCC112121ln1xxxCCCK＝病ssCmin病病病试验）－＝KeKetKeCCxxss111(min3调整剂量：与一点法相同。4注意：（1）重复一点法两次取血的时间间隔应等于两次给药的时间间隔；（2）两次给药必须分别是初次给药和第二次给药，不是指在给药过程中的任意两次连续给药。试验）（试验）希望）调整）（＝(0minmin((0))(XCCX五、一点法与重复一点法的比较（一）相同点：•1取样均在消除相进行；•2都需要进行试验剂量产生最低稳态浓度的预测，再进行剂量调整。（二）不同点：重复一点法不需测定肌酐清除率，而是由两个血药浓度直接计算出病人的消除速度常数。•例：以250mg为维持剂量，每6小时给某病人静脉注射某药。第一次给药后经5小时取血一次，第二次给药后经5小时再取血一次，两次浓度分别为6.6ug/ml和10ug/ml，已知该药有