临床药理25

抗炎免疫药物的临床应用第三十五章炎症与免疫是一个问题的两个方面。影响炎症免疫反应的药物是指对炎症免疫反应具有抑制、增强或调节作用的一类药物，又称抗炎免疫药，主要用于炎症免疫性疾病的治疗。概述按药理作用特点将抗炎免疫药分为:非甾体抗炎免疫药(non-steroidantiinflammatory-immunitydrugs，NSAIDs)甾体抗炎免疫药(steroidanti—inflammatory-immunitydrugs，SAIDs)疾病调修药(diseasemodifyingdrugs，DMDs)。非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗。甾体抗炎免疫药即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用.疾病调修药分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药中根据药物的性质不同又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。非甾体抗炎免疫药此类药包括羧酸类、烯酸类、磺酰丙胺类，其中羧酸类又包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类；烯酸类包括昔康类和吡唑酮类等。根据其对环氧酶(Cyclooxygenase，COX)、脂氧酶的作用强度分为COX抑制剂、COX/脂氧酶抑制药。根据其对COX-1和COX-2的作用的不同将其分为选择性COX-1抑制剂(如低剂量阿司匹林)、非选择性COX-1抑制剂(如吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸等)、选择性COX-2抑制剂(如尼美舒利、美洛昔康等)及高度选择性COX-2抑制剂(塞来昔布、罗非昔布等)。6历史回顾1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类(吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。71991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆罗非昔布——默沙东公司的万络2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络NSAIDs作用机制为抑制PG的生物合成，对抗PG的扩张血管、促进炎性介质渗出、产生痛觉过敏等作用，故具有抗炎、解热和镇痛作用，该类药物治疗RA的临床药理学特征为：起效迅速、可减轻炎性肿胀、缓解疼痛和改善功能，但对炎性疾病过程本身几乎无作用，停药后不久可出现反跳，或症状的再现，不能使疾病真正缓解。作用机制膜磷脂的代谢途径环氧酶（COX）的作用机制NSAIDs对COX的选择性作用对脂氧酶的影响对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶COX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒张血管促进血小板凝集血管收缩PGE2PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛NSAIDsCOX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。COX-1和COX-2的特性COX-1和COX-2的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的[侧袋][封闭]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的[侧袋]可以形成亲水的[侧袋]N端AdaptedfromKurumballetal,1996COX-1与COX-2的结构差异COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。在通道另一侧的523位，COX-1是一个异亮氨酸残基，COX-2则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为侧袋(sidepocket)。具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价键结合。COX-2的通道开口要比COX-1稍宽一些，通道的末段比COX-1更具有柔性。COX的具体作用机制COX-1与COX-2都有一个发夹状(hairpinshaped)结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的憎水性通道。在催化PG合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为PGG2与PGH2(附图)结构性COX-1TXA2（血小板）PGE2（肾脏）PGI2(胃粘膜血管内皮)NSAIDs抑制炎症、疼痛、红肿地塞米松抑制炎性刺激PGs诱导性COX-2NSAIDs对环氧酶（COX）的作用机制非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的。特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理。对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较（IC50：μmol·L-1）药物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08双氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利100.070.07赛来昔布150.040.0027罗非昔布0.0180.00150.0013氯美昔布300.0070.0002两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。非特异性COX抑制剂非特异性COX抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1或COX-2的开口进入通道，与120位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。特异性COX抑制剂特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1通道，故而不能对其产生抑制作用。但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的COX-2通道，不仅能与120位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示NSAIDs的抑制作用生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热、镇痛、抗炎等作用不良反应NSAIDs对脂氧酶的影响前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。NSAIDs的临床应用解热作用特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）镇痛作用中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。对肿瘤的防治作用脑和Aizheimer病(Alzheimer’sdisease，AD)防治心血管疾病胃肠道损伤肾损害肝损害对血液系统的影响变态反应其他不良反应:中枢神经系统症状不良反应阿司匹林萘普生（naproxen）对乙酰氨基酚保泰松（phenylbutazone）吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）布洛芬（ibuprofen）吡罗昔康（piroxicam）尼美舒利(nimesulide)常用药物举例药理作用及临床应用解热镇痛及抗风湿常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。阿司匹林（aspirin）乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）抗血栓形成小剂量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心梗、脑血栓）机理：小剂量TXA2↓（血小板）血管内皮PGI2↑（抗聚集）大剂量抑制血管内皮PG合成酶、PGI2↓（促聚集）胆道蛔虫症缓解癌痛药动学口服后迅速自胃及小肠上部吸收，约2h达血药的高峰，易为酯酶水解成乙酸和仍具疗效的水杨酸盐，后者与血浆蛋白结合率为80％~90％，可分布到各组织和体液中。大部分在肝药酶催化下转变为葡萄糖醛酸结合物和水杨尿酸，经肾排泄。阿司匹林血浆t1/2仅20min，但其水解产物水杨酸盐在一般剂量时，按一级动力学代谢，血浆tl/2为3～5h；大剂量时，部分按零级动力学代谢，血浆t1/2可延长达5～30h。阿司匹林为弱酸性，当与碳酸氢钠同服时血药浓度降低，作用时间缩短。机体昼夜节律可明显影响本品药动学。早晨7时服药比晚7时服药疗效好。不良反应胃肠道反应凝血障碍过敏反应少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。水杨酸反应剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。瑞夷(Reye)综合征注意事项胃、十二指肠溃疡病人慎用或不用本品，饮酒前后不可服用。严重肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏等均需避免服用本品，手术前一周也应停药。孕妇临产前两周应予停药。糖皮质激素类可加速水杨酸盐酸的代谢，降低其血浆浓度，长期应用糖皮质激素的患者，停用皮质激素时，由于水杨酸盐积聚，出现中毒症状。耳鸣为本品的早期症状，若出现耳鸣，即应调整剂量。本品继续治疗2周以上，症状未见改善者，应选用其他药物。药理作用本品抑制花生四烯酸代谢中的COX，减少PGs的合成，具有抗炎、解热、镇痛作用，并影响血小板的功能。其抗炎作用是阿司匹林的55倍，镇痛作用是阿司匹林的7倍，解热作用是阿司匹林的22倍。萘普生(naproxen）甲氧萘丙酸，methoxypropiocin)临床应用临床主要用于治疗RA、OA，强直性脊椎炎、各种类型的风湿性肌腱炎、肩关节炎等，疗效良好。对各种疾病引起的疼痛(如痛风、手术后疼痛及产后子宫瘤等)及发热也有良好的缓解作用。对于患有贫血、胃肠系统疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等药的病人试用萘普生常获满意疗效。不良反应及注意事项不良反应：胃肠道反应、中枢反应。注意事项：对阿司匹林过敏者，妊娠后期、哺乳期的患者忌用本品。活动性胃及十二指肠病人慎用。与氧化铝、氢氧化铝等抗酸药合用可减低效力。本