临床药理年会讲稿-李忠思

李忠思：•广东医学院药理学教授、主任药师。•中国药学会药物临床评价专业委员会委员•《中国药师》《中国抗生素杂志》编委。•获多项国家级项目奖励。•主要从事临床药理研究、抗生素新药开发与研究。李忠思一、由于致病微生物耐药导致感染性疾病治疗重新成为世纪难题!据统计，美国在1982年至1992年间由于耐药菌带来的治疗困难，死于传染性疾病的人数上升了40%，死于败血症者上升了89%，仅1992年就有13000人死于耐药菌的感染，1995年在临床发现的葡萄球菌有96%是耐药菌，1998年60万耐药菌感染病人的医疗费增加370万美元。多重耐药菌引起的感染更是对人类健康造成了严重的威胁，20世纪50年代在欧美首先发生了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的感染，很快席卷全球，有5000万人被感染，50多万人死亡。我国临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位，耐药菌引起的医院内感染人数，已占到住院感染患者总人数的30%左右，每年有8万人死于抗菌药滥用。中国政府门户网站.全国抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网建立.美国政府迄今就MRSA病菌在全美传播情况的首份调查报告称：美国超级病菌致死人数或超艾滋美国《美国医学会杂志》周刊2007年10月16日刊登一份政府调查报告说，被称为“超级病菌”的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在美国国内正呈蔓延趋势，每年预计有超过9万人严重感染这一病菌，全球有超过5000万人为MRSA带菌者。这种多重耐药金葡菌是经过长时间演化而成的。表现出几个特点：1)高抗药性强力抗生素和抗菌药物对该菌都不具杀菌作用,具有强抗药性；2)具有致命性该菌可释放致命性物质，即产生一种可溶性蛋白(PSMs),有“分子炸弹”之称,由其引起的感染病死率就大大地增加；3)还可摧毁人体免疫系统,其效力甚至高于HIV。专家警告说，MRSA在美国每年致死的人数可能超过艾滋病。在美国,每年因超级耐药金葡菌而导致死亡的人数达18000例,超过2005年美国死于艾滋病(AIDS)的16000人。对耐药菌治疗所需费用为敏感菌的100倍，从而使抗感染的治疗费用急剧增加。如美国因耐药性而使抗感染每年多花400亿美元，其中仅因耐药金葡菌所致感染每年要多花费1.22亿美元，院内感染每年要多花费45亿美元。更令人担心的是，开发一种新的抗菌药一般需要10年左右的时间，而近几年一代耐药菌株产生只需要2年时间，细菌耐药的增长速度超过新药研发速度，导致能与细菌对抗的抗菌药在数量和力量上都不断在减少，如不遏止，当耐药性发展至对当前所有可及的药物耐药时，随之而来是“后抗菌药时代”，即抗菌药发现之前的面对细菌性感染而束手无策的“黑暗时代”。根据1998年世界卫生组织的统计资料，由病原微生物引起的感染死亡人数占全部死亡人数的第二位，其中由耐药菌株引起的感染死亡率占有相当大的比例。1998年第五十一届世界卫生大会（WHA）提出,细菌耐药性是一个复杂问题，需要采取多种解决方法。2005年第五十八届WHA上指出：“确认遏制对抗菌药的抗药性是实现联合国千年宣言中所载的，经国际商定的若干卫生相关目标的一个先决条件”。如何遏制细菌耐药性已经成为各国研究的难点和热点问题，在2002年召开的第四届全国抗菌药物临床药理学术会议上，专家们均认为：细菌耐药问题已成为人类所面临的公共卫生范畴的、具有灾难性的难题。我国中国工程院院士许文思指出：“可以毫不夸张的说，细菌耐药性是21世纪全球关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。”自然界微生物抗生素（抗生物质）杀灭其他微生物抑制自身的功能活动耐受和抵御外来抗生物质侵入的能力（耐药）产生具有抗生素是微生物产生的次级代谢产物，人类将微生物产生的这种抗生物质分离提纯或人工仿制制成抗菌药用以杀灭引起感染的微生物，因此细菌耐药性的产生是微生物的一种天然抗生现象，只要使用抗菌药，细菌对这种抗菌药出现耐药就不可避免。细菌耐药性可分为固有耐药性(intrinsicresistance)和获得耐药性(acquiredresistance)。固有耐药性是指一种抗菌药的天然谱(naturalspectrum)，是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得性耐药是细菌与药物反复接触后对药物的敏感性降低或消失，如金葡菌对青霉素的耐药。细菌耐药这种自然现象能被多种因素放大和加速，包括人类的实践活动。大量使用抗菌药迫使细菌要么适应，要么死亡，这种现象被成为“选择性压力”（selectivepressure）。南极冰川流淌大量红色液体堪称血瀑布《探索杂志》称：“这些液体来源于冰下1300英尺(约400米)的高盐分湖泊。新研究发现，即使在这样恶劣的环境里，仍然有细菌生存。这些顽强的生命依靠硫和铁的化合物生活。研究人员称，自从冰川将这座湖泊掩盖，创造了如此寒冷、黑暗、无氧的生态环境时起，这种细菌菌落已被隔离了约150多万年。”医学权威杂志《柳叶刀》8月11日刊登的一篇论文警告说，研究者最近发现一种可以抵御几乎所有抗生素的“超级病菌”！医学权威杂志《柳叶刀》8月11日刊登的一篇论文警告说，研究者最近发现一种可以抵御几乎所有抗生素的“超级病菌”。这种携带NDM-1（“新德里金属-β-内酰胺酶1”）基因的“超级细菌”最早是去年在印度一名入院治疗的瑞典病人身上确认的。研究报告称，这种“超级细菌”携带的NDM-I基因能存在于大肠杆菌等不同细菌DNA结构的一个线粒体上，并让这些细菌变得威力巨大，对几乎所有的抗生素都具备抵御能力。现有用于治疗其他“超级细菌”——比如说对甲氧苯青霉素有耐药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)——的抗生素对携带NDM-1的细菌都束手无策。澳大利亚一名专家8月13日说，具有超级抗药性的“超级细菌”已经感染了3名曾去印度旅游的澳大利亚人。类似的NDM-1感染也出现在了美国、加拿大、澳大利亚和荷兰。尽管目前在英国只发现了约50例病例，但科学家们担心它还会继续蔓延。现在这无疑加剧了人们对“超级细菌”全球性蔓延的担忧。当抗菌药被不正确地使用——使用时间过长或过短、应用剂量过低、不适当的抗菌谱、或用于错误的疾病，病原体为了生存，被迫产生一些使药物失活的酶、改变膜通透性阻滞药物进入、制造出相应的灭活物质、改变药物靶结构、或改变原有代谢过程，从而使细菌适应和复制的能力大大提高，形成“耐药性”。人类大量使用抗菌药物微生物改变生物合成功能，加强防御能力是导致细菌、真菌、病毒等微生物对抗菌药物产生耐药性的主要原因!耐药致病菌出现多重耐药菌事实上．由于抗菌药物滥用的结果．连最新开发的一种对付MRSA和VRE的新型抗菌药－利奈唑胺（1inezo1id）在美国上市仅一年多，就己经发现有数株抗药性细菌了。靠研发新型抗菌药已难以遏制细菌耐药情况的进一步恶化，细菌耐药已成为一个全球环境恶化的问题。因此，人类要想遏制细菌耐药情况的进一步恶化，唯有全社会来重视合理使用抗菌药物!虽然目前的情况很严峻，但是只要我们能尽早意识到这个问题，从“现在做起”、“从我做起”，相信人类是可以战胜超级耐药细菌的!临床常见的革兰阳性致病球菌主要包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和肠球菌属等。中国细菌耐药监测研究组2002-2003年度从14家医院共收集革兰阳性球菌675株。其中：葡萄球菌属390株,占革兰阳性球菌的57.8%(390/675),包括金黄色葡萄球菌166株,表皮葡萄球菌117株,溶血葡萄球菌56株,其他葡萄球51株;肠球菌属315株,占革兰阳性球菌的32.6%(220/675),其中包括粪肠球菌251株,屎肠球菌58株,其他肠球菌6株;链球菌属52株,占革兰阳性球菌的7.7%(52/675),包括肺炎链球菌34株,其他链球菌18株;其他革兰阳性菌13株,占革兰阳性球菌的1.9%(13/675),分别是:棒状杆菌4株,微球菌4株,溶血孪生球菌2株,奇异库克菌2株和阴道加德那菌1株。中华检验医学杂志2005年3月第28卷第3期㈠临床分离革兰阳性球菌的分布2003年上海地区部分医院革兰阳性球菌临床分离株的分布2007年中国CHINET细菌耐药性监测革兰阳性菌临床株的分布2008年中国CHINET细菌耐药性监测革兰阳性菌临床株的分布（二）革兰阳性球菌临床分离率呈上升趋势临床主要分离菌种构成比在20世纪80～90年代主要以革兰阴性细菌占优势，近10年来革兰阳性致病球菌临床分离率呈上升趋势，一些条件致病菌也成为了重要病原菌，特别是在儿科感染性疾病中，革兰阳性致病球菌已成为临床主要优势分离菌种。排序菌种分离株数百分比（%）1大肠埃希菌572314.22绿脓假单胞菌414910.33肺炎克雷伯菌33028.24金黄色葡萄球菌32998.25表皮葡萄球菌23495.86凝固酶阴性葡萄球菌19274.87鲍曼不动杆菌16974.28粪肠球菌15793.99阴沟肠杆菌13893.410嗜麦芽窄食单胞菌7591.92002年国家细菌耐药性监测网临床主要分离菌种构成比1995~2001年上海地区部分医院血培养分离菌的分布变迁李光辉,朱德妹,张婴元,汪复(复旦大学附属华山医院抗生素研究所)中华医院感染学杂志2005年第15卷第6期浙江省儿童医院1991~2000年儿童败血症病原菌变迁中华医学杂志2002年7月25日第82卷第14期1992年-2000年深圳市人民医院新生儿败血症血培养菌株的变迁73.8%87.6%79.9%2002年~2006年江苏省扬州市第一人民医院3455例儿童血培养结果分析《海南医学》2006年第17卷第10期1996-2004年四川大学华西第二医院新生儿败血症病原菌种类的变迁四川医学2005年9月第26卷(第9期)2001-2006年云南省昆明市儿童医院458例新生儿败血症的病原菌分析年份G-杆菌G+球菌其他细菌合计199945(57.69)25(32.05)8(10.26)78(6.56)200042(52.50)24(30.00)14(17.50)80(6.73)200160(48.00)56(44.80)9(7.20)125(10.51)2002112(30.94)217(59.94)33(9.12)362(30.45)2003169(31.07)326(59.93)49(9.00)544(45.75)合计428(36.00)648(54.50)113(9.5)1189(100.00)湖南省儿童医院2164例新生儿肺炎需氧菌的分布及耐药性分析中国感染控制杂志，2004，3（4）：345～347转3342004年上海地区细菌耐药性监测中国细菌耐药监测研究组提醒革兰阳性球菌耐药性攀升中国细菌耐药监测自１９９８年启动，至今已持续了３届。北京大学第一医院临床药理研究所的李耘、李家泰、王进等研究人员６年来从京津沪等地１８家大医院共收集到革兰阳性菌２５０６株。（三）革兰阳性球菌耐药情况严重研究人员按照国际标准对这些菌株进行检测分析得知，葡萄球菌属对所监测的４０余种药物的耐药率增长了１０％～２０％，肠球菌属增长１０％～３０％。其中，金黄色葡萄球菌对左氧沙星，表皮葡萄球菌对青霉素Ｇ和头孢类药物，溶血葡萄球菌对甲氧西林和头孢类药物，粪肠球菌对青霉素Ｇ和氨苄西林，屎肠球菌对喹诺酮类药物的耐药率上升最为明显。2002-2008年上海地区细菌耐药性监测革兰阳性菌耐药变迁年份MRSA(%)MRCNS(%)儿童PISP+PRSP(%)儿童PISP+PRSP(%)(按2008CLSI标准)200268.275.340.0200359.880.362.8200463.982.970.1200565.682.272.0200664.682.287.06.6200765.171.988.37.4200862.377.021.52005-2008年中国CHINET细菌耐药性监测革兰阳性菌耐药变迁年份MRSA(%)MRCNS(%)儿童PISP