临床药理学95461949

临床药理学张广钦临床药理学（clinicalpharmacology）：是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。临床药理学发展的主要原因：1新药的品种和数量不断增加，急需加强对新药的评价和管理2药物不良反应的严重性3合理用药的需要临床药理学的研究内容1.安全性研究2.临床药动学研究3.临床药效学研究临床药理学的学科任务1.指导临床合理用药2.新药研究与评价3.治疗药物监测4.药物不良反应监测5.上市后药物再评价第二章临床药代动力学与治疗药物监测药物动力学（又称药物代谢动力学，pharmacokinetics,PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。临床药物动力学（clinicalpharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。第一节药物的体内过程药物吸收方式：简单被动扩散；易化扩散；主动转运；胞饮等影响药物吸收的因素：药物的转运方式；药物的理化性质；给药途径；剂型；吸收部位的血流状况；药物浓度1.1消化道吸收口腔吸收胃肠道吸收从胃吸收从小肠吸收从直肠吸收影响消化道吸收的主要因素：药物的理化性质；剂型；食物；胃肠道的功能状态；首过效应；药物的相互作用1.2非消化道吸收(Non-GIabsorption)静脉给药；肌肉注射；皮下给药；肺吸入；皮肤给药2.药物的分布(distribution)a、组织血流量；b、蛋白结合率；c、体内特殊屏障：血脑屏障；胎盘屏障3.药物的生物转化(biotransformation)主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：1、转化成无活性代谢物2、无活性药物转变为有活性的代谢物3、将活性药物转化为其它活性物4、产生有毒物质4.药物的排泄(excretion)肾排泄：药物的肾排泄率＝滤过率＋分泌率－重吸收率胆汁排泄第二节药物动力学基本概念1.房室模型(compartmentmodel)——自己看药代书2.动力学过程（速率过程,rateprocess)2.1一级速率(first-orderrate)：药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc积分后得：c=c。e-Ktc。为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数2.2零级速率（zero-orderrate)：药物的消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。公式：dc/dt=-K。积分后得：c=c。-K。tK。为零级消除速率常数2.3饱和动力学过程(Michaelis-Mentenkinetics)：dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km为米氏常数，Vm为最大速率当Kmc时，即在低浓度时，M-M式可简化为：dc/dt=-Vmc/Km这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。当cKm时，即在高浓度时，M-M式可简化为：dc/dt=-Vm表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。一房室模型1.单次静脉注射c=c。e-ktlgc=lgc。–(Kt/2.303)t1/2=0.693/kV=X。/C。Kt2.30CL=KV二房室模型c=Ae^(-αt)+Be^(-βt)lgc=lgB–βt/2.303Lgc(r)=lgA–αt/2.303t1/2α＝0.693/αt1/2β＝0.693/β三、药物动力学的基本参数及意义1.表观分布容积（Apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=X。/C。Vd的计算：Vd＝X。/c。(V外推)Vβ＝FX。/β.AUC(V面积)Vss=V1+V2+……(V稳态)在一室模型中，V外推＝V面积＝V稳态在二室模型中，V外推V面积V稳态意义：在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。体重70kg的人，血浆容积约3L，细胞间液约9L，细胞内液约28L，血液以外的水分达37L。Vd分布情况3~5L肝素0.06(0.05-0.07L/kg)药物主要分布在循环系统中10~20L卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)分布在细胞外~40L异烟肼0.6(0.4-0.7L/kg)分布细胞内液100~200L氯丙嗪20(2-20L/kg)分布‘深部’组织2.清除率（Clearance,CL）：指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。表达式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV总清除率：CLs=CL（r）+CL（h）+CL（other）CL（r）肾清除率；CL（h）肝清除率。3.消除速率常数（K）半衰期（t1/2）K表示单位时间内体内药物消除的速率。K值具有可加性。Ks=K（r）+K（h）+K（other）t1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)一级消除：t1/2=0.693/K零级消除：t1/2=c。/2K。K,V和CL的关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：t1/2=0.693V/CL.4.吸收速率常数（Ka）：是反映药物吸收快慢地一个指标。吸收分数(F)：反应药物吸收的程度，即吸收入体药物占所给药物的百分比。四、生物利用度与生物等效性(Bioavaliabilityandbioeqivalence)1．生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。绝对生物利用度——以iv给药作对照相对生物利用度——以标准制剂作对照2.生物等效性评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。可通过生物利用来评价生物等效性治疗药物监测血浆药物浓度与药效一、血药浓度与药效相关性药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效：剂量-------------------------血药浓度------------------------药效个体差异剂型及给药途径疾病情况药物相互作用个体内差异疾病状况药物相互作用1地高辛血药浓度与药效、中毒及心室率地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性2异烟肼血药浓度与药效、外周神经病变异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。外周神经病变的发生率不取决于剂量，而依赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。二、血药浓度与药效的无相关性击中就发动药物:有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。如：单胺氧化酶抑制剂；利血平；抗肿瘤药等血药浓度监测靶效应：临床药物治疗的终点。药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。靶浓度：药物治疗的中间性终点。与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。二、靶浓度的测定-血浆药物浓度监测适用于下列情况：1.找不到一个靶效应作为治疗指标；2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；3.药物的治疗指数很小；4.新药的临床试验三、血药浓度监测的局限性1．血药浓度监测局限性的原因：⑴血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；⑵血液中药物数量的变化，与受体－药物复合物的数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；⑶所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药物；⑷受体的密度，其周围的pH值及电解质浓度，可明显影响药效；⑸同一剂量服用后，药效却不同。2．游离血药浓度的测定测定血浆游离药物，可用下列方法：平衡渗透法；超离心法；超滤法；凝胶滤过法药物与蛋白结合取决于：⑴药物与蛋白质的亲和力；⑵药物浓度；⑶蛋白质浓；⑷结合部位上是否有其它物质存在。3．唾液中药物浓度的测定与血浆血药浓度监测相比，其特点：⑴取样方便⑵血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为游离药物浓度⑶血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。四、血药浓度测定的适应范围1．为新药建立合理的治疗方案2．预防性治疗药物的血药浓度监测3．治疗指数小的药物的血药浓度监测4．治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起的症状极易混淆5．药物口服吸收不规则6．疑有耐药性发生治疗药物监测（TDM）：是在药代动力学原理的指导下，应用现代的分析技术，测定血液中或其他体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。一、TDM的目的和意义：给药方案个体化二、在什么情况下，那些药物需要TDM1.血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物2.药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物3.在某些病理状态下4.合并用药时，药物之间的相互作用5.需要长期服用的药物6.中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物三、TDM的方法：HPLC；荧光法；放射免疫法；荧光偏振免疫法四、TDM的注意事项1．测试技术和方法必须具有高灵敏性2．血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值3．必须掌握好采药时间4．目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意义更大5．有些药物的代谢产物具有活性6．药物的旋光性7．样本必须及时测定。第三章新药临床研究第一节药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（goodclinicalpractice,GCP):是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计，组织实施，监察，稽查，记录，分析总结和报告。第二节临床试验一、药物临床评价1.病人的选择2.临床试验终点的选择二、临床试验设计的四项原则1.无效假设第Ⅰ类错误：假阳性误差α；第Ⅱ类错误：假阴性误差β2.对照原则平行对照——组间对照；交叉对照——组内和组间交叉对照3.随机原则4.双盲及安慰剂原则（1）安慰剂的作用：避免假阳性；检测临床试验方法的灵敏度（2）安慰剂的治疗作用和副作用适应症：1.新药试验中作阴性对照。2．轻度精神忧郁的治疗。3．不需要药物治疗的病人。4．慢性疾病。禁用症：昏迷病人；危重病人；儿科病人；细菌感染病人等三、临床试验样本估算（1）固定样本（2）序贯设计——样本不固定四、临床试验分期：共分4期I期临床试验目的：研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。在健康志愿者身上试验。1．人体耐受性试验2．药代动力学试验在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。II期临床试验目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。1.II期临床试验应符合‘四R’原则：代表性(representiveness):试验抽样应符合总体规律。重复性(replication):研究结果经得起重复检查。随机性(randomization):分组应符合随机分配原则。合理性(rationality):试验设计要合理。2.药效评定标准一般采用四级标准：痊愈；显效；好转；无效。以痊愈＋显效＋好转，合计计算有效率3.不良反应评价A型：由药效引起，或与其它药物相互作用引起得。与药物的药理作用有关。特点：可预测，与剂量有关。发生率高，死亡率低。B型：与药理作用无关的一种特异性反应。特点：难预测，发生率低，死亡率高。4.试验记录和数理统计试验记录:临床试验中原始记录。数据统计:采用正确的统计方法。III期临床试验II期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。IV期临床试验即上市后临床试验，又称上市后监测。目的：进一步考察新药的安全有效性。包括一下内容：1．扩大临床试验；2．特殊对象临床试验；3．补充临床试验第三节临床试验的标准操作规程临床试验操作规程（SOP)：为了有效实施和完成临床试验具体操作而制定的标准和详细的书面规程。第四章药物处置及转化一、体内药物二相代谢(twophasesmetabolism)药物的生物转化分两个时期：第一相第二相酶酶药物——————→氧化反应、还原反应、水解——————→结合的代谢产物脂溶性————————————————————————→水溶性1、一般情况下生物转