临床药理学第十四章 不良反应

中山大学药学院王雪丁2007.5.13第十四章药物不良反应与药源性疾病药物临床试验目的疗效评价（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期及随机对照试验）安全性评价——临床不良事件和实验室检查结果分析（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验、随机对照试验及生物等效性研究）第一节药品不良反应概念、分类及影响因素一、药品不良反应（AdverseDrugReaction,ADR）的定义《药品不良反应监测管理办法》规定药品不良反应的定义是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。广义的药品不良反应则包括药品质量、超量、用药途径与方法不当等引起，与用药目的无关或意外的有害反应。不良事件（AdverseEvent，AE）药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，事件不一定与药物有因果关系。药源性疾病（Druginduceddisease）因药物不良反应致使机体器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。二、ADR的种类及其临床表现（一）副作用（Sideeffect）：药物在治疗剂量下，引起的与防治目的无关的引起不适的作用副作用与治疗作用在一定条件下可以转化如阿托品，解痉与抑制腺体分泌乙醚麻醉时抑制腺体分泌（二）毒性反应（Toxiceffect）：药物引起机体病理变化，是药物的固有作用，与剂量明显相关。急性毒性（acutetoxicity）：用药后短时间发生硝苯地平引起头胀、头痛及心悸等症状慢性毒性（chronictoxicity）：药物长期使用产生蓄积药物引起的肝、肾功能损害（三）继发反应（secondaryeffect）：继发于药物治疗作用之后的、对机体有损害的作用例如：应用广谱抗生素后，引起正常菌群失调而致的真菌感染肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退（四）后效应（Aftereffect）：指停药后，血药浓度已降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在如镇静催眠药、抗焦虑药引起的“宿醉”。（五）变态反应（Allergicreaction）又称超敏反应。它是机体受同一抗原再次刺激后发生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应。药物变态反应的共同特点：①有的病人血内可发现抗体，并可在皮试时引起阳性反应；②药物不同，但症状相同，最常见者为发热、皮疹，一般不严重，但也可引起过敏性休克或其他严重反应；③反应的发生与剂量无明显相关，常用量或极少量（如皮试）都可发生；④病人出现该药的变态反应前常有与该药的接触史；⑤过敏体质者较易发生。变态反应的类型Ⅰ型变态反应（速发型变态反应）特点：①发生的快，第二次接触同种变应原后，常在数秒或数分钟内引起休克或死亡。但在此期间内若抢救及时，症状消失的也快。②参与该反应的抗体是IgE。③补体不参与该反应。④只产生功能障碍，不破坏细胞，但常引起过敏性休克。⑤有明显的个体差异。吸附在肥大细胞或嗜碱性粒细胞上的IgE抗体与相应抗原结合，引起细胞释放组胺、白三烯等生物活性物质，导致小动脉和毛细血管扩张、通透性增加、浆液渗出，以及平滑肌收缩、惊挛等。主要病变部位是皮肤、呼吸道、消化道、心血管系统；引起荨麻疹，过敏性哮喘，过敏性胃肠炎；若作用于全身，则会引起休克或死亡。Ⅱ型变态反应（溶细胞型变态反应）特点：①参与该反应的抗体是IgG(少有IgM、IgA)。②补体参与反应过程，故常导致血细胞溶解现象发生。在Ⅱ型变态反应中，细胞表面抗原或吸附在细胞表面的抗原与相应抗体结合，在补体参与下使细胞溶解或损伤，或由巨噬细胞将其吞噬裂解，最常累及的是红细胞(如溶血性贫血、新生儿溶血症等)；其次是粒细胞或血小板(如氨基比林引起的粒细胞减少症等)。Ⅲ型变态反应（免疫复合物型变态反应）特点：①IgG(少有IgM)抗体参与该反应。②由于补体参于该反应，常可导致较为严重的组织损伤。非细胞性抗原在血循环中与相应抗体结合，形成免疫复合物。其中小分子的免疫复合物(小于19S)可通过肾小球滤过排出体外；大分子的免疫复合物(大于19S)可被吞噬细胞吞噬、消化；而只有中等大小的免疫复合物(19S)，即不能通过肾小球滤过排出，也不被吞噬。较长时间循环于血流中，沉积在血管壁或基底膜，激活补体，吸引中性粒细胞聚集并释放溶酶体酶，造成免疫复合物沉积部位的组织损伤。病变以水肿、细胞浸润、出血坏死为主。Ⅳ型变态反应（迟发型变态反应）特点：与抗体无关。是由致敏T细胞与相应抗原结合后释放出的各种淋巴因子所造成的以单核细胞和淋巴细胞浸润，以及细胞变性坏死为主要特征的变态反应性炎症。该类反应发生迟缓，从第二次接触同种抗原到发病约需48～72小时。多数无个体差异，不易发生过敏性休克。Ⅳ型变态反应从实质上讲，是机体为了消灭再次侵入的病原微生物及其他变应原而采取的防御措施，但由于反应过于强烈，造成了组织损伤。一般说来，具有传染性变态反应的人都具有细胞免疫的能力。常见病例及防治方法注射青霉素引起过敏性休克的原因？如何防治？常在病人再次注射青霉素后数秒至数分钟内发生症状。患者出现全身发痒、烦燥不安、皮疹、胸闷、呼吸困难、面色苍白、血压下降、神志不清、大小便失禁，以致死亡。青霉素降解产物青霉素烯酸极易与体内的组织蛋白结合成为完全抗原，刺激机体的BC，经1～2周的分化增殖，产生大量相应抗体IgE，使机体致敏。当机体再次注射时，青霉素抗原会迅速与吸附在细胞表面的IgE结合，激活细胞内的酶类，使细胞释放各种生物活性物质，并使血浆中激肽、乙酰胆碱大量积累，导致过敏性休克发生。要防止青霉素过敏性休克发生，必须做到如下三点：(1)检出过敏体质者。给患者皮内注入青霉素0.1ml(20～50μ)，20分钟后观察，如出现局部变态反应，证明患者为过敏体质，不能注射青霉素。(2)对已注射青霉素的过敏体质者，采用切断或干扰其反应的某个环节，防止变态反应发生。如向患者体内输入生物活性物质拮抗药、解除痉挛、减少腺体分泌、降低血管透性药物等，使机体的生理功能恢复正常。(3)青霉素如配成溶液，6～24小时即可大部分降解，为防止其降解产物出现，最好使用新配制的溶液。（六）特异质反应（idosyncraticreaction）由于个体生化机制异常所致，与遗传因素有关，故又称为特异性遗传性素质反应例如：葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏，服用呋喃坦丁、8-氨基喹啉类或磺胺药时，引起溶血反应。(七)药物依赖性(dependence):反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。(如吸烟)身体依赖性为反复使用某种药物，停后引起生理功能的改变而产生戒断症状，要求继续服药。(如阿片、海洛因)（八）致癌作用（carcinogenesis）：指有些化学药品长期使用诱发恶性肿瘤的作用（九）致畸作用（teratogenesis）：指药物影响胚胎发育而形成畸胎畸胎的特征与药物的理化性质、孕妇用药时间和药物的药理作用密切相关(十)其他:首剂效应、停药反跳等三、ADR分型：目的：揭示引起反应药物间的相互关系，认识同类反应的共同因素，采取相似措施进行预防和治疗，并可促进药物流行病学研究。A型(量变型异常)：由正常药理作用增强所致。特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症状很快减轻或消失，如副作用、毒性作用、后效应等B型(质变型异常)：与正常药理作用完全无关的异常反应特点：难预测，发生率低，死亡率高，如过敏反应、特异质反应等C型：长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，难预测。影响因素复杂，如致癌作用、致畸作用等。四、药品不良反应的影响因素(一)药物方面：1.药物质量：2.药物制剂：3.药物长期应用引起的药理作用：如阿霉素引起心脏毒性，皮质激素使毛细管变性出血(皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑)。（二）机体因素：1．种族：遗传多态现象（geneticpolymorphism）氧化多态性、S-甲基化多态性和乙酰化多态性2．性别：部分药物不良反应的发生率存在性别差异，如药物性皮炎男:女（3:2）；保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏男:女（1:3）3.年龄：4．个体差异：药效学：幻灯片24药动学：幻灯片245．病理状态：药效学：机体功能状态的改变会明显影响药物敏感性，如巴比妥类药物中毒时，能耐受较高剂量的中枢兴奋药，暴发性痢疾时能耐受较高剂量的阿托品药动学:（1）胃肠道疾病:影响药物的吸收；（2）心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢排泄；（3）肝脏损害:可影响药物的活化或代谢消除；（4）肾功能损害:有些药物排泄明显减慢、半衰期延长(三)用药方面:1.药物相互作用(Druginteraction)药效学：如使用排钾利尿药、糖皮质激素的患者血钾水平偏低，心脏对洋地黄类药物更敏感，易引起心率失常；癫痫病人用抗癫痫药物预防发作期间，因利血平可降低惊厥阀，若同用，易使癫痫发作。药动学：抑制肝药酶的药物与其他需要肝药酶代谢的药物伍用时，易出现毒性反应：如大环内酯类抗生素可抑制cyp1A2活性，当与茶碱类平喘药联用时，在常用量下出现茶碱中毒；抗真菌药及葡萄柚汁可抑制cyp3A4，当与阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用时，可引起心电图QT间期延长，严重者可引起尖端扭转型心动过速而死亡。ADR严重分级根据病人的主观感受、是否影响治疗进程及对病人健康所造成的客观后果，ADR分为：轻度：病人可忍受，不影响治疗进程，不需特别处理，对病人康复无影响。中度：病人难以忍受，需要撤药或做特殊处理，对病人康复有直接影响。重度：危及病人生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理严重药品不良反应（或不良事件）指因服用药品引起以下损害情形之一的反应引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残对器官功能产生永久损伤导致住院或住院时间延长第二节药品不良反应和药源性疾病的诊断和处理药品不良反应个案的确定主要从临床观察获得的资料进行分析罕见药品不良反应的整体评价采用流行病学分析方法研究。（一）诊断药物不良反应的主要依据1．此反应在过去有无结论性的报告2．此反应是否在用该药后发生3．停药后或给拮抗药后反应是否减轻4．再给药后反应是否又出现5．其它的原因也可引起该反应6．给安慰剂后该反应是否出现7．在体液内是否有引起毒性的药浓度8．药物剂量的增减是否反应也增减9．病人过去暴露此类药是否有类似反应10．不良反应是否由客观的证据确定（二）不良反应的可能度肯定很可能可能条件的可疑的与用药有合理的时间顺序++++-已知的药物反应类型+++--停药后反应减轻或消失++±±-再次给药后反应反复出现+？？？-无法用疾病、合用药等解释++-±-说明：+表示肯定；-表示否定；±表示难以肯定或否定；？表示情况不明；肯定+很可能+可能=不良反应