药理学 镇痛药

镇痛药(Analgesics)第一节概述疼痛是一种因组织损伤而产生的痛苦感觉，为一种防御反应，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。痛反应伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功能紊乱，甚至休克。对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。是一种主观感受。疼痛分类按痛觉的发生部位，可分为：躯体痛somaticpain快痛（剧痛）——定位精确、发生快短慢痛（钝痛）——定位不精、发生慢长内脏痛visceralpain神经痛neuropathicpain镇痛药分类镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，选择性减轻或缓解疼痛，对其它感觉无明显影响，并保持意识清醒的药物。镇痛作用强，用于剧痛。分类：阿片类镇痛药：吗啡、可待因、哌替啶、美沙酮、芬太尼部分激动药：喷他佐辛、丁丙诺啡非阿片类镇痛药：曲马朵(埃托啡)、强痛定、罗通定镇痛药发展简史公元前古巴比伦人已知其精神作用4000年前古阿拉伯医生已用其治病（止泻药）后来由阿拉伯商人带入东方1803年首次分离出mophine1939年人工合成哌替定1943年合成烯丙吗啡内源性阿片肽内源性阿片肽：作用与阿片生物碱相似的肽类主要有：脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽、亮啡肽、内吗啡肽在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮拮抗。各种内阿片肽对不同类型的阿片受体亲和力不同阿片受体及功能阿片受体的分布：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质边缘系统、蓝斑核中脑盖前核孤束核脑干极后区、迷走神经背核疼痛缩瞳胃肠活动情绪及精神与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感张力血压有关(↓)作用机制脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放P物质→干扰痛觉冲动传入中枢疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放，产生局部镇痛。作用机制阿片类作用于阿片受体膜电位超极化神经末梢的递质（P物质）释放减少阻断神经冲动的传递产生镇痛作用。中枢痛觉传导及阿片类的镇痛作用脊髓接受神经元脊髓后根痛觉传入神经元脊髓中间神经元P物质脑啡肽冲动→含脑啡肽的神经元P物质痛觉感受神经元镇痛药作用机制示意图P物质受体向中枢传入接受神经元阿片类镇痛药的构效关系吗啡morphine指主要作用于μ受体的激动药，典型代表——吗啡，麻醉性镇痛药主要指此类。特点：镇痛作用强大，反复应用易成瘾，呼吸抑制。需按《麻醉药物管理条例》严加管理。药理作用中枢神经系统心血管系统平滑肌免疫系统中枢神经系统(1)镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效镇痛效果:持续性、慢性钝痛间断性锐痛;该作用与激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关。（2）镇静、致欣快作用能消除紧张、焦虑和恐惧等，提高患者对疼痛的耐受力，安静环境下易入睡，但易被唤醒部分病人可出现欣快症（euphoria）（4）呼吸抑制降低呼吸中枢对CO2的敏感性抑制脑桥呼吸调整中枢剂量依赖性使呼吸频率减慢，潮气量减少抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的抑制呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢的μ2阿片受体所致（4）镇咳作用镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾与激动延脑孤束核阿片受体有关。缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体，使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小。针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.（5）缩瞳作用（6）其他中枢作用催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心、呕吐。抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆ACTH,LH,FSH等的浓度促进垂体后叶释放抗利尿激素。抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反射，肌张力可增强。GnRH促性腺激素释放激素,CRF促肾上腺皮质激素释放因子ACTH促肾上腺皮质激素,LH黄体生成素,FSH卵泡刺激素心血管系统扩张阻力血管及容量血管机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低，常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响。大剂量可致心率减慢、体位性低血压。抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩张，引起颅内压增高。平滑肌胃肠道提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动回盲瓣及肛门括约肌张力提高；消化液分泌减少；中枢抑制，便意迟钝。胆道：使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，其他平滑肌：提高膀胱括约肌张力增加支气管平滑肌张力对抗催产素对子宫的兴奋作用止泻致便秘胆绞痛(阿托品)排尿困难诱发/加重哮喘延长产程免疫系统•抑制巨噬细胞吞噬功能•抑制淋巴细胞增殖•抑制自然杀伤细胞的活性体内过程口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。血浆蛋白结合率低（约35%）主要在肝脏代谢，大部分自肾排出T1/2=2.5-3.5h可通过胎盘，也可经乳汁分泌临床应用1.镇痛：对各种疼痛均有效用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤、晚期癌痛等；血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品）2.镇咳已被其他药物取代，现不用于此用途3.心源性哮喘左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难，可在强心苷、氨茶碱及吸氧的同时，静注吗啡。机制：扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷；镇静作用，消除恐惧不安，减轻心脏负荷；降低呼吸中枢对CO2的敏感性，缓解呼吸困难。*伴休克、昏迷、痰液过多、严重肺部疾患者禁用，支气管哮喘者禁用。4.止泻：用于各型腹泻以减轻症状。*常用阿片酊、复方樟脑酊；*对细菌性痢疾，应合用抗生素。5.麻醉前给药、复合麻醉用药。缓解疼痛和焦虑情绪大剂量吗啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施行心脏手术。近年来已被芬太尼及其衍生物取代。不良反应1.一般不良反应：是其主要作用的延伸恶心，呕吐，眩晕；嗜睡，偶见烦躁不安；便秘；排尿困难，尿潴留；胆绞痛；呼吸抑制，颅内压升高；体位性低血压。2.急性中毒：用量过大引起。中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压下降，紫绀、尿少、体温下降呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。抢救措施：纳洛酮（0.4-0.8mg）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。对症治疗：给氧、人工呼吸、补液3.耐受性、成瘾性连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。停药6-10h出现戒断症状，36-48h最严重，5天大部分症状消失。六、禁忌症新生儿、婴儿；禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。禁用于支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩颅脑外伤、颅内压增高者禁用。(脑血管扩张)肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。哌替啶Pethidine吗啡哌替啶药理作用阻断阿片受体阻断阿片受体中枢作用镇痛（t1/2：2-3h)镇痛（1/10,维持2-4h）心血管体位性低血压治疗量无明显影响平滑肌胃肠及胆道平滑肌张力增加，括约肌张力增加作用相同，但弱临床应用镇痛心源性哮喘止泻同左，但强度弱，成瘾性小，产生慢心源性哮喘人工冬眠及麻醉前辅助用药不良反应成瘾性及依赖性肺功能不全，颅脑外伤病人禁用较轻同左可待因Codeine•药理作用与吗啡相似，但较吗啡弱，对呼吸中枢抑制也较轻–镇咳为吗啡的1/4–镇痛为吗啡的1/12–无明显的镇静作用。•用途：干咳、剧咳；缓解中等程度疼痛•不良反应较少，欣快感及成瘾性的发生率也低于吗啡。阿片受体部分激动喷他佐辛pentazocine(镇痛新)阿片受体的部分激动药，可激动、受体，但拮抗受体。镇痛作用为morphine的1/3，呼吸抑制作用、对平滑肌兴奋作用较morphine弱，心血管作用不同于吗啡，可提高NA水平——加快心率、升高血压，不用于心绞痛。可减弱morphine的镇痛作用。成瘾性很小，属非麻醉性镇痛药。能促进吗啡戒断症状的产生。用于慢性中度疼痛和麻醉前给药。阿片受体部分激动药丁丙诺啡镇痛作用哌替啶、吗啡，其效慢，持续时间长，成瘾性轻，用于中度至重度疼痛——各种术后疼痛、癌性疼痛、烧伤、肢体痛、心绞痛布托啡诺作用类似于喷他佐辛，镇痛强度是吗啡3~7倍，喷他佐辛20倍，用于中至重度疼痛及麻醉前给药，使心脏兴奋，不用于心梗镇痛。其他镇痛药左旋四氢帕马丁-罗痛定其消旋体即为延胡索乙素镇痛弱于哌替定，比解热镇痛药强，无呼吸抑制、平滑肌痉挛，无成瘾性还有镇静、催眠、镇咳作用适于慢性持续性疼痛和内脏钝痛；对急性锐痛、晚期癌痛效果差阿片受体阻断药纳洛酮（naloxone）与吗啡结构极相似，为阿片受体完全、竞争性阻断药，对各型阿片受体都有拮抗作用，强度依次为μκδ能拮抗吗啡等的中毒症状，少量即可解除呼吸抑制、瞳孔缩小、胃肠道痉挛、颅内压↑等本身对正常人无药理活性及毒性；A型题1.吗啡镇痛作用的部位是：A．脑干网状上行激活系统B．脑室及导水管周围灰质C．纹状体D．中脑盖前核E．大脑边缘系统2．关于吗啡的作用描述错误的是：A．引起体位性低血压B．治疗心源性哮喘C．呼吸抑制D．降低胃肠平滑肌张力E．强而持久的镇痛作用答案答案3．吗啡（morphine）不具有下列那种作用A.抑制呼吸B.镇痛C.引起腹泻D.抑制咳嗽E.欣快感4．吗啡药物注射给药的原因是A．首过消除明显，生物利用度小B．口服对胃肠刺激性大C．口服不吸收D．易被胃酸破坏E．片剂不稳定答案答案5．吗啡临床应用范围不包括A．镇痛B．急性肺水肿C．心源性哮喘D．分娩止痛E．止泻6.拮抗剂和有效地消除吗啡急性中毒的药物是A．美沙酮B．肾上腺素C．普萘洛尔D．纳洛酮E.哌替啶答案答案7．吗啡的缩瞳的作用部位是A．延脑的孤束核B．导水管周围灰质C．中脑盖前核D．蓝斑核E．脑干极后区8．哌替啶的中枢作用不包括A．镇痛B．抑制呼吸C．镇静D．恶心呕吐E．直立性低血压答案答案9．下列药物激动κ、σ受体，拮抗μ受体的是A．喷他佐新B．吗啡C．哌替啶D．芬太尼E．美沙酮10．哌替啶叙述错误的是A．镇痛B．人工冬眠C．心源性哮喘D．麻醉前给药E．止泻答案答案11．与脑内阿片受体无关的镇痛药是A．哌替啶B．曲马多C．罗通定D．二氢埃托啡E．芬太尼12．对创伤性剧痛无明显疗效的药物是A．哌替啶B．美沙酮C．罗通定D．芬太尼E．曲马多答案答案13．镇痛作用最强的药物是A．二氢埃托啡B．芬太尼C．吗啡D．哌替啶E．阿法罗定14．迅速诱发吗啡戒断症状的药物是A．喷他佐新B．纳洛酮C．美沙酮D．曲马多E．布桂嗪答案答案15．心源性哮喘的治疗最好选用A．纳洛酮B．芬太尼C．吗啡D．尼可刹米E．地塞米松答案B型题A．哌替啶B．芬太尼C．喷他佐新D．吗啡E．美沙酮16．阿片受体的部分激动剂是17．对海洛因成瘾的患者进行戒毒治疗的药物是18．禁用于分娩止痛的药物是19．有明显的抗M胆碱受体作用镇痛药是答案答案X型题20．吗啡的作用部位描述正确的是A．吗啡的成瘾性及戒断症状与蓝斑核有关B．吗啡镇痛部位是脑室及导水管周围灰质C．吗啡缩瞳与中脑盖前核有关D．与咳嗽反射及呼吸抑制有关的是脑干脊外侧核E．与胃肠活动有关的是延脑孤束核21．吗啡对中枢神经系统的药理作用包括A．镇痛、镇静B．止泻C．恶心呕吐D．呼吸抑制E．瞳孔缩小答案答案22．吗啡禁用于A．慢性呼吸道阻塞性疾病B．支气管哮喘和肺心病C．颅内压升高D．心源性哮喘E．分娩止痛23．吗啡的临床应用有A．创伤痛B．止泻C．复合麻D．急性肺水肿E．心梗引起的剧痛答案答案24．阿片受体的拮抗剂有A．曲马多B．二氢埃托啡C．纳洛酮D．罗通定E．纳曲酮25．喷他佐新的叙述正确的有A．激动κ、σ受体，拮抗μ受体B．为苯并吗啡烷类衍生物C．它的镇痛效力为吗啡的1/3D．拮抗μ受体，故成瘾性小E．能促进吗啡