药理学(第6版)22抗高血压药

第二十二章抗高血压药第二十二章抗高血压药第一节抗高血压药分类一、利尿降压药二、RAAS抑制药三、钙通道阻滞药四、肾上腺素受体阻断药五、交感神经抑制药六、血管扩张药第二节常用抗高血压药第三节抗高血压药应用原则1.抗高血压药：能降低外周血管阻力，使动脉血压下降，治疗高血压的药物。2.高血压：以体循环动脉血压增高为主要表现的一种临床综合症。1999年WHO将高血压定义为：在未服抗高血压药时，收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg。第二十二章抗高血压药3.高血压分型：原发性（90%）和继发性（10%）。高血压分型舒张压(mmHg)收缩压(mmHg)理想80120正常608590130正常高值85～89130～139Ⅰ期(轻度)90～99140～159Ⅱ期(中度)100～109160～179Ⅲ期(重度)≥110≥180高血压危象﹥1102004.按病情分类直接影响动脉血压调节的基本因素有外周血管阻力、心脏功能和血容量。这些因素主要通过:①交感神经系统；②肾素-血管紧张素-醛固酮两个系统的调控来保持血压的相对稳定。5.影响因素：高血压病的神经—肾素学说大脑皮层功能紊乱皮层下中枢功能失调交感中枢兴奋醛固酮分泌血管收缩血压升高水钠潴留肾素分泌血管紧张素↑高血压的病因血管阻力血管阻力高血压的危害•心血管：心脏扩大，心功能衰竭•脑血管：脑出血•肾血管：肾功能衰竭•眼底：动脉硬化，眼底出血针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下几个方面产生作用。即：降低血容量降低交感神经活动减弱肾素-血管紧张素-醛固酮扩张血管因此，抗高血压药物的分类如下：第一节┃抗高血压药的分类(1)利尿降压药：氢氯噻嗪①血管紧张素转化酶（ACE）抑制药：卡托普利②血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦③肾素抑制药：雷米吉林（2)RAAS抑制药(4)肾上腺素受体阻断药①α1-R阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪等。②β-R阻断药：普萘洛尔、美托洛尔等。③α、β-R阻断药：拉贝洛尔等。(3)钙通道阻滞药:硝苯地平、尼群地平等。①中枢性交感神经抑制药：可乐定、甲基多巴等。②神经节阻断药：美加明、樟磺咪吩等。③去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：利血平、胍乙啶等。(5)交感神经抑制药(6)血管扩张药①直接扩张血管药：肼屈嗪、硝普钠②钾通道开放药：吡那地尔③其他：吲达帕胺、酮舍林利尿药脑肾可乐定美加明利血平胍乙啶哌唑嗪氯（缬）沙坦普萘洛尔肼屈嗪、硝苯地平、氨氯地平、米诺地尔卡托普利（AT1受体）心一、利尿降压药（基础降压药）氢氯噻嗪hydrochlorothiazide（双氢氯噻嗪、双氢克尿噻）第一线抗高血压药是：利尿药、钙通道阻滞药、β受体阻滞药、ACE抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻滞药。第二节┃常用抗高血压药1.降压作用特点:①降压作用确切、温和、持久、平稳；②使收缩压和舒张压成比例地下降，对卧位和立位血压均能降低，无体位性低血压；③长期用药无耐受性。[药理作用]2.降压机理①初始用药：利尿排钠，降低血容量；②长期用药（3-4周）：由于利尿排钠，使血管平滑肌细胞内低钠，经Na+-Ca2+交换使细胞内Ca2+含量↓→血管平滑肌舒张；•Ca2+含量↓→降低血管平滑肌对缩血管物质的敏感性，血管张力减弱而降压。•利尿剂诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽、前列腺素（PGE2）等，使血管扩张，血压下降。3.临床应用单用于轻度高血压，作为基础降压药与其他降压药合用于各期高血压。4.不良反应（电解质紊乱）①可致低血钠、低血钾、低血镁：过去认为缺钾是导致心律失常的主要因素，现代医学研究发现，缺镁才是主要原因，低血钾与低血镁会同时发生，如果不能及时纠正低血镁状态，即使补钾也难以纠正低血钾。②还会造成潴留现象，导致发生高钙血症及高尿酸血症，诱发急性痛风；③使血糖、血脂升高：噻嗪类药物的排钾作用降低了对碳水化合物的耐受性，长期无节制的应用能使人体发生代谢变化而致高血糖，诱发糖尿病。即使口服常用剂量，也能引起血清甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白的升高，同时使高密度脂蛋白减少，故易导致动脉硬化，诱发或加重冠心病。④使血浆肾素活性升高，合用β受体阻滞药可降低肾素活性。作用于RAAS的药物主要有:血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）；血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体拮抗药。二、肾素-血管紧张素系统抑制药(一)血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是一个很强的血管收缩剂。①降压时不伴有心率加快，对心排血量无明显影响；②可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重构；ACEI作用特点：③能增加肾血流量，保护肾脏；④能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变；⑤久用不易产生耐受性。卡托普利（captopril，巯甲丙脯酸、开搏通）【体内过程】口服F约70％，空腹服用增加其吸收。口服后15～30min开始降压，降压持续6～8h，主要以原形从尿排出。不易透过血脑屏障。血管紧张素原↓肾素血管紧张素I卡托普利(-)舒张血管，Bp↓↑缓激肽ACE转化酶血管紧张素Ⅱ降解产物↓收缩血管、促进NA释放，醛固酮分泌，Bp↑↓↓【药理作用】球旁细胞（颗粒细胞）：是入出球小动脉在肾小体血管极处血管壁的平滑肌细胞变成的上皮样细胞，内含分泌颗粒，能合成、储存和释放肾素。降压机制：①抑制整体及血管局部ACE,减少AngⅡ形成；②抑制ACE，减少缓激肽降解，增强扩血管效应；③减少肾脏组织中AngⅡ的生成，抑制醛固酮分泌，促进水钠排泄。缓激肽可激活激肽β2-RIP3激活PLC细胞内钙离子释放激活NO合酶产生NO激活PLA2产生PGI2ACE抑制药对心、脑、肾等器官有保护作用，能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人，ACE抑制药为首选药[临床用途]1.治疗各型高血压，对高肾素型高血压和肾性高血压较好。2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血液动力学和器官灌流。1.刺激性干咳、血管神经性水肿(亦称急性神经血管性水肿,以发作性局限性皮肤或黏膜水肿无疼痛亦无瘙痒及皮色改变为主要临床特征。普遍认为本病的发病基础是自主神经功能不稳定所致，常因食物或药物过敏引起急性局限性水肿)、高血钾（因减少醛固酮分泌）等。2.久用可降低血锌可致皮疹、嗜酸细胞增多、味觉及嗅觉改变。3.高血钾及妊娠初期禁用(因使胎儿生长迟缓)。耐受性良好，但应从小剂量开始使用。【不良反应】可能与下列因素有关:（1）抑制缓激肽的灭活，缓激肽在血中堆积，作用于支气管，通过迷走神经反射引起支气管痉挛，粘膜充血，分泌增加所致；（2）前列腺素E2产生增加，可能导致咳嗽的发生。【ACE致咳机理】主要表现为干咳，多于服药1周后开始，服用镇咳、抗炎药物治疗均无效。但停药不久即可消失，经停药咳嗽缓解后再服用该药仍会复发。一般不会给病人带来什么危险，但患有心肺疾病者易将疾病导致的咳嗽与药物导致的咳嗽混淆。在临床工作中应注意，遇到服用该类药物的病人出现咳嗽或原有咳嗽症状加重时，均应想到可能是这类药的不良反应，应停止服药或换用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。【ACEI引起咳嗽的特点】•醛固酮的作用是维持人体血液中钾离子和钠离子的平衡。当血钾含量过高或血钠含量过低时，就可刺激肾上腺，使醛固酮分泌量增加，可促进肾小管、集合管对钠离子的重吸收和钾离子的分泌，维持血钾和血钠含量的平衡。反之，当血钾含量降低或血钠含量升高时，则使醛固酮的分泌减少，其结果也是维持血钾和血钠含量的平衡。•如果肾上腺发生病变，比如有肿瘤或增生等，就会导致醛固酮分泌异常，带来一系列的症状。例如，醛固酮分泌过多，就会使人体从尿中大量丢失钾、镁等，血钾降低，而钠的排出减少，血钠升高，则体内水分和血浆容量也随着增多，因而血压升高，形成高血压，病人往往会表现出低血钾症状氯沙坦losartan（洛沙坦）为第一个用于临床的口服有效的非肽类AT1受体阻断药。【药理作用】氯沙坦可选择性地与血管紧张素Ⅱ受体1（AT1）结合，阻断AngⅡ引起的血管收缩及醛固酮分泌等作用，从而降低血压。还有增加尿酸排泄。（二）血管紧张素Ⅱ受体拮抗药【临床应用】各型高血压，50mg/次/日，即可有效控制血压。用药3～6d可达最大降压效果。氯沙坦的活性代谢产物EXP-3174比母体强10-40倍，半衰期长，血药浓度达峰晚。母体与代谢产物的双重作用表现出24小时平稳减压，早期降压是母体发挥作用，后期降压是活性代谢产物发挥作用。与ACEI相似。主要有头晕、高血钾和体位性低血压；不致咳嗽及血管神经性水肿。【不良反应】三、钙通道阻滞药（钙拮抗药）1.阻滞Ca2＋通道，使胞外Ca2＋的内流减少，使血管平滑肌细胞内处于适当缺Ca2＋状态，导致小动脉平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。对多数静脉无明显影响。药物：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平和维拉帕米等。【作用特点】2.血压下降，反射性交感神经活性增强，心率加快（维拉帕米不明显）。交感神经活性增强对心脏的兴奋作用可克服钙拮抗剂减弱心肌收缩力的影响。3.降压时不降低心、脑、肾等器官的血流量；肾血管阻力下降，肾小球滤过率升高，对伴有糖尿病患者及实质性肾病者有利。4.扩张冠状动脉，降低冠脉阻力，增加心脏的血流量；亲脂性较高的尼莫地平和尼卡地平可改善脑循环，对痉挛血管的扩张作用尤其的明显。5.抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力和降低血粘滞度，改善组织血流。6.用药一周后出现利尿作用，有些二氢吡啶类药物有持续的排钠利尿作用，一般不引起水钠潴留。7.长期应用可逆转或改善高血压所致的左心室肥厚，改进心脏功能，增加血管顺应性。8.对缺血心肌有保护作用，有抗动脉粥样硬化作用，故有利于高血压患者的预后。1.降压作用特点⑴降压作用强、快；对正常血压无降压作用；外周阻力越高者，降压作用越明显。临床上使用该药的缓释剂或控释剂；⑵反射性心率↑，心输出量↑，血浆肾素活性↑。与β受体阻断药或利尿药合用可增强其降压效果，并减少不良反应。硝苯地平nifedipine2.各型高血压，尤以低肾素性高血压疗效好，可单用或与利尿药、β受体阻滞药、血管紧张素I转化酶抑制药合用，以增强疗效，减少不良反应。3.不良反应：常见面部潮红、头痛、眩晕、心悸、踝部水肿（为毛细血管前血管扩张）。本品短效制剂可能会加重心肌缺血，故不应用于伴心肌缺血症。(一)β-R阻断药（普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等）。[药动学]口服吸收完全，但首关消除显著，生物利用度仅为25%。起效慢，口服2-3周才出现降压作用，T1/2约为4h，降压作用持续时间较长，每日给药1-2次即可有效的控制高血压。四、肾上腺素受体阻滞药普萘洛尔propranolol【药理作用】用药初期，可使心率减慢、心输出量降低、血压略降或不降。长期用药收缩压和舒张压均下降。合用利尿药增加降压效果。[特点]不引起体位性低血压，长期用药不易产生耐受性。降压作用缓慢、温和、持续时间长。[作用机制]与阻断β-R有关。1.减少心输出量。(阻断心脏β1-R)；2.抑制肾素分泌。阻断肾脏β1-R，肾素分泌减少→打断RAAS形成；3.抑制外周交感神经活性：阻断突触前膜的β2-R，减少NA释放；4.中枢性降压：阻断中枢兴奋性神经元上的β-R，减弱支配外周交感神经功能，使血管扩张，血压下降；5.改变压力感受器的敏感性；6.增加前列环素（PGI2）的合成，扩张血管，使血压下降。[临床应用]1.轻、中度高血压，对心输出量偏高或血浆肾素水平偏高的高血压疗效较好。2.对伴有心绞痛、心律失常、脑血管病变的高血压病人也有显著效果。支气管哮喘（阻断β2受体，收缩支气管平滑肌）、严重心衰竭及重度房室传导阻滞者禁用。哌唑嗪prazosin[降压机制]选择阻断α1受体→血管扩张→Bp↓，对突触前膜的α2受体无阻断作用。（二）α1受体阻断药[特点]①降压作用中等偏强，口服易吸收，F为60%。②降血脂：降低血浆TG、TC、LDL、VLDL、增加HDL，减轻冠脉病变。故有利于高血压伴有动脉粥样硬化的治疗。③阻断α1受体，可使膀胱和尿道平滑肌松弛，减轻前列腺增生患者的排尿困难症状。1.用于各型高血压。适用于中度