PA诊疗常规和指南

原发性醛固酮增多症诊疗指南原发性醛固酮增多症定义:原发性醛固酮增多症是一组醛固酮分泌过多，肾素-血管紧张系统受抑制但不受钠负荷调节的疾病临床表现:•高血压•低血钾•碱血症•肾功能异常•四肢乏力•感觉异常，四肢抽搐•迟缓性麻痹盐皮质激素球状带束状带网状带髓质肾上腺腺素去甲肾上腺素糖皮质激素性激素HowcommonisPA?•原醛过去一直被认为是一个少见的疾病，在高血压人群中所占的比例不到1%。•但九十年代起,原醛的患病率发生了重大变化，一些前瞻性的研究报道原醛的患病率超过10%HowfrequentishypokalemiainPA?最近的一些研究表明只有9%-37%的原醛患者存在低血钾，其中醛固酮瘤中有50%的病人血钾＜3.5mmol／L，而特醛中只有17%，所以说低血钾的敏感性和特异性比较低，低血钾并不能作为预测原醛的一个良好的指标。WhyisPAimportant?与年龄和性别匹配的原发性高血压患者相比，原醛的心血管事件的发病率和死亡率是明显增加的。筛查对象•JointNationalCommission(JNC):2期(BP＞160-179/100-109mmHg)3期(BP＞180/110mmHg)药物难治性高血压（三种降压药联合治疗BP＞140/90mmHg）•高血压伴随自发性或者是利尿剂导致的低血钾•高血压伴有肾上腺意外瘤•高血压伴随有早发性高血压家族史或者是早发（小于40岁）脑血管意外家族史•原醛患者的一级亲中有高血压者筛查指标：ARR•ARR：plasmaaldosterone-reninratio•具有高度敏感性,目前被认为是筛查原醛最可靠的指标•单位PAC（plasmaaldosteroneconcentration）：ng／dLPRA（plasmareninactivity）：ng／ml／hARR＞30试验前准备•试验前尽量纠正低血钾•鼓励患者适量进盐•洗脱对于ARR影响较大的药物，至少4周–螺内酯、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶–排钾利尿剂•需停用以下抗高血压药物至少2周–B受体阻滞剂，中枢α2受体阻滞剂（可乐定、甲基多巴）,非甾体类抗炎药–ACEI，ARB，二氢吡啶CCB药物采血条件•患者清晨起床后离床（座位，站立或者行走）至少2个小时，静坐5-15分钟后采血•采血的时候防止郁积和溶血•在室温下采血（不是在冰上，因为会促使非活性肾素转化为活性肾素）在送往试验室过程中以及在离心之前保持室温其他一些干扰因素•年龄大于65岁的患者，肾素水平可能降低，导ARR增高•一天中的时间，最近的饮食情况，体位，以及保持该体位的时间•药物•采血的方法•血钾水平•肌酐水平（肾衰有可能导致ARR假阳性）确诊试验要求ARR阳性的患者需进行进一步的试验来确诊或者排除原醛。可以选择4个确诊试验中的任何一个。这4个试验的选择主要基于费用、患者依从性、实验室常规、地区的差异。但必须指出的是，对一些血压难以控制或者有心功能不全的患者，在进行高钠饮食和生理盐水试验时必须相当的小心，并建议使用对RASS系统影响较小的降压药物控制血压。高钠负荷试验（口服法）患者高钠饮食＞200mmol／L（氯化钠＞6g）连续3天，同时口服氯化钾缓释片使血钾维持在正常范围，测定第3天至第4天的尿醛固酮水平。尿醛固酮＜10ug／24h，不支持原醛诊断尿醛固酮＞14ug／24h，支持此试验不应在以下人群中进行严重的难以控制的高血压肾功能不全心功能不全心律失常严重的低血钾生理盐水试验患者在进行生理盐水试验前必须卧床1小时，在4小时内静滴2L0.9%的生理盐水，试验在早上8点至9点半之间开始进行，在整个过程中要监测血压和心率变化在静滴前和静滴后测定肾素、醛固酮、皮质醇、血钾静滴后Ald＜5ng／dL(50pg/mL)，不支持原醛诊断静滴后Ald＞10ng／dL(100pg/mL)，支持原醛诊断静滴后Ald5-10ng/dL(50-100pg/mL)，不确定此试验不应在以下人群中进行严重的难以控制的高血压肾功能不全心功能不全心律失常严重的低血钾氟氢可的松抑制试验患者服用氟氢可的松0.1mgq6h，持续4天，同时每天给予氯化钾缓释片，使血钾维持在4.0mmol／L，高钠饮食，使每天尿钠排除至少3mmol／kg，第4天早上10点测定肾素和醛固酮第4天早上10点Ald＞6ng／dL(60pg/mL)，PRA＜1ng／dl／h，原醛诊断成立优点诊断原醛最敏感的试验与生理盐水试验和高钠负荷试验相比更安全血钾可以控制在正常范围卡托普利试验患者在坐位或者站立至少1小时后服用25-50mg卡托普利，在服用前和服药后1-2小时，坐位测定肾素、醛固酮和皮质醇原醛患者Ald抑制率＜30%操作简单，价格便宜降低血压不导致低血钾的发生假阴性率部分特醛患者可以被抑制分型:肾上腺CT要求所有的PA患者进行肾上腺CT检查，进行分型诊断。并排除由于肾上腺皮质癌引起的巨大肿块。CT的表现：正常的肾上腺；单侧大腺瘤（大于1cm）；单侧肾上腺增生；单侧小腺瘤（小于1cm）；或者双侧大腺瘤或者小腺瘤。醛固酮瘤可能表现为低密度结节（小于2cm直径）。特醛可能表现为正常肾上腺，或者可以看到结节样增生；皮质癌一般直径大于4cm分型：AVS•患者愿意手术，并且手术可行，单侧或双侧肾上腺占位必须进行AVS检查•AVS的敏感性和特异性分别为95%和100%•一些中心要求所有确诊PA的患者都进行AVS检查，一些中心认为40岁以下CT上显示明显腺瘤的患者可不进行方法AVS应该是整夜躺着早上起来的时候，由于体内高ACTH浓度，可以避免体位对于AII依赖原醛的影响。结果肾上腺静脉F／下腔静脉F＞3插管成功Ald／F（high）／Ald／F（low）＞2：1有优势分泌体位试验•CT显示单侧肾上腺占位，而AVS没有成功，建议使用体位试验•APA患者的血浆醛固酮水平不随着ATII的升高而升高。而特醛对于微小的ATII的改变非常敏感。•体位试验被认为是辅助的检查，在AVS不成功和CT显示单侧肾上腺占位的患者中进行治疗：手术单侧腺瘤或者增生的患者应进行腹腔镜下肾上腺切除，如果病人不能或者不愿进行手术，建议使用盐皮质受体拮抗剂进行治疗手术前病人必须控制血压和纠正血钾术后早期测定血浆醛固酮及肾素活性术后第一天可以停止补钾、停用螺内酯、减少降压药的剂量治疗：药物•双侧肾上腺疾病的患者（特醛、双侧腺瘤、GRA），建议使用药物治疗，首选药物为螺内酯，第二选择是依普利酮•螺内酯起始剂量12.5-25mg／d，最大剂量100mg／d其主要副作用为男性乳房发育，呈剂量依赖性可以同时加用噻秦类利尿剂、氨苯蝶啶、阿米洛利等降低螺内酯的剂量，以减轻其副作用，肾功能不全4期的病人避免使用治疗•依普利酮起始剂量25mg／d为选择性醛固酮受体拮抗剂，不拮抗雄激素和孕激素受体，不导致严重的内分泌紊乱，但其价格昂贵，而且缺少应用于PA临床试验的证据，目前作为二线用药由于其半衰期短，建议一天给药2次肾功能不全4期的病人避免使用治疗•阿米洛利•氨苯蝶啶•CCB•ACEI•ARB流程研究对象怀疑原醛症患者为：1.高血压、低血钾（无论自发或使用利尿剂）；2.难治性高血压患者；3.中重度高血压(收缩压≥160mmHg或舒张压≥90mmHg)；4.高血压合并肾上腺意外瘤；5.初发的年轻高血压患者；6.PA患者的一级亲属；7.怀疑有继发性高血压原因的患者。满足以上条件中的1条或者多条者考虑为可疑原醛症患者。瑞金医院怀疑原醛症的住院患者590例女性317例平均年龄48±10岁男性273例平均年龄50±12岁研究方法体格检查：身高、体重、BMI、血压等。一般检查：血尿同步电解质、肾功能、24小时尿蛋白、肾小球率过滤（GFR）、心超。原醛症相关检查：醛固酮、肾素、生理盐水抑制试验、肾上腺CT、双侧肾上腺静脉采血（AVS）检查。ARR测定醛固酮肾素比值(ARR)所有研究对象入院前均需停用对RAS系统测定有干扰的药物。卧位ARR:平卧休息8小时以上，早晨八点于平卧位抽取血醛固酮及肾素立位ARR：站立2小时后，早晨十点前于立位抽取血醛固酮及肾素随机ARR：保持非卧位2小时，休息15分钟后于早十点前坐位抽取血醛固酮及肾素A醛固酮:Aldosterone(ng/dl)B肾素:Renin(PRA)(ng/ml/h)生理盐水抑制试验操作过程：试验前卧床休息1小时，于早8点开始4小时静脉输注2L生理盐水（每小时500ml，滴速恒定）输注前和输注后分别测定血醛固酮和血钾流程图第一部分：患者一般临床资料分析分组PA(n=357)EH(n=233)P临床特征年龄（岁）48.81±11.2050.91±11.360.028性别(男/女)178/17995/138NS高血压病程（年）8.77±7.947.71±7.18NS身高（cm）166.03±7.87166.05±6.97NS体重（kg）67.97±11.8268.35±12.69NSBMI（kg/m2）24.56±3.1124.95±3.67NS腰围（cm）88.06±11.2190.65±13.90NS收缩压（mmHg）153.07±15.56152.12±12.93NS舒张压(mmHg)91.97±108190.57±9.08NS试验室指标基础血浆肾素水平(ng/mlperh)0.18±0.410.72±1.100.000立位血浆肾素水平(ng/mlperh)0.37±0.601.83±2.330.000基础血醛固酮(ng/L)443.90±422.26145.63±94.000.000立位血醛固酮(ng/L)492.11±338.01241.33±180.800.000基础ARR（ng/L:ng/mL/h）24523.70±43156.902603.89±4783.790.000激发ARR（ng/L:ng/mL/h）15301.00±29455.801527.12±4815.350.000血钠(mmol/l)144.23±69.95139.76±2.59NS尿钠(mmol/24h)134.69±82.29124.26±65.73NS血钾(mmol/l)3.09±0.533.62±0.420.000尿钾(mmol/24h)50.96±24.7135.80±14.310.000P＜0.01P＞0.05结论1PA发病年龄较EH患者年轻。PA患者出现低钾血症的概率较EH高。PA患者血醛固酮、肾素、ARR较EH患者有显著性差异。第二部分血醛固酮比肾素比值筛查原醛症标准探讨卧位、立位ARR比值区分PA及EH患者的ARR切点及ROC曲线（n=590）立位、随机ARR比值区分PA及EH患者的ARR切点及ROC曲线（n=100）100200300400500立位ARR敏感性（%）10010093.186.282.8特异性（%）43.76978.988.791.5随机ARR敏感性（%）10089.789.789.782.8特异性（%）46.570.484.591.594.6100200300400500卧位ARR敏感性（%）99.49895.793.791.1特异性（%）16.531.741.147.353.6立位ARR敏感性（%）10098.996.491.986特异性（%）2539.753.764.272卧位、立位、随机ARR比较AUC卧=0.838（0.805—0.867）AUC立=0.873（0.843—0.899）Z值=2.992，P＜0.05AUC立=0.962（0.928—0.995）AUC随=0.944（0.893—0.994）Z值=1.054，P＞0.05立位ARR比值区分PA及EH患者的ROC曲线（诊断标准诊断及病理诊断）100200300400500诊断标准诊断PA=357EH=233敏感性（%）10098.996.491.986特异性（%）2539.753.764.272病理、随访确诊PA=101EH=233敏感性（%）100100989591特异性（%）2539.7