重型再生障碍性贫血的造血干细胞移植治疗

1重型再生障碍性贫血的造血干细胞移植治疗张凤奎2再生障碍性贫血治疗☞支持治疗：规避全血细胞减少相应症状和风险☞目的治疗：①抑制免疫，以免损害进一步加重，并使残存的正常或受损干细胞恢复造血(IST)②补充和替代极度数量减少和受损的造血干细胞（allo-SCT）3STEMCELLTRANSPLANTATION(SCT)干细胞来源：骨髓造血干细胞移植外周血脐带血混合造血干细胞移植HLA相合程度：同基因异基因：HLA相合同胞供者HLA相合无关供者HLA半相合SCT预处理类型：清髓性非清髓性4同基因造血干细胞移植☞1961年Robins开创了骨髓移植治疗AA的先河☞约半数患者不经预处理，仅输注同基因造血干细胞即可重建骨髓造血☞另约半数患者须经免疫抑制预处理方可重建造血☞少数虽经免疫抑制预处理也不能重建造血☞无GVHD☞适于该疗法的患者过少,长生存率89%☞更主要的是理论意义►干细胞缺乏►免疫损伤造血干细胞►造血微环境改变5同基因造血干细胞移植预处理问题☞存在活动性免疫异常☞HD-CTX☞未处理移植失败后，再次SCT加用预处理有效6HLA相合同胞供者的骨髓移植☞1/3左右患者可找到合适供者☞例数最多，经验最多，疗效改善最明显☞1971~1998年欧洲骨髓移植登记处2077例SAA进行BMT治疗同基因：37例HLA相合同胞供者：1759例其他类型移植：281例☞疗效：5年生存率：1990年以前：56%（N=915)1990年以后：80%（N=844)7存在的主要问题☞植活失败☞GVHD☞预处理方案的早期和晚期并发症8植活失败☞植活失败发生率：5%~15%☞原发植活失败：移植后21天无血液学恢复☞后续植活失败：短暂植活，完全或部分恢复造血，后再恢复SAA☞ANC≥0.5x109/L中位时间:14天（10~49）☞血小板≥2x109/L中位时间:22天（8~150天）☞6年无病生存：植活失败：72%无植活失败：93.5%HJKimetal.BMT2003,31:79~869植活失败A.预处理免疫抑制不足B.移植前血制品输注C.植入细胞数D.移植后免疫抑制E.去T移植10HLA相合同胞供者移植：预处理☞大剂量免疫抑制剂：CTX±其他☞去除或抑制致再障的活动性免疫异常☞去除或抑制受者能识别和排斥移植物的免疫能力11预处理免疫抑制强度☞CTX120~200mg/Kg☞加照射全身照射3Gy全淋巴照射6~7.5Gy胸腹联合照射6~7.5Gy☞甲基苄肼6.25mg/kg/dx6d☞CTX+ATG/ALG12植活失败：RArranzetal.BMT,2002,29:205☞160例同胞相合BMT☞8例（5%）原发植活失败☞16例（10%）后继植活失败☞与移植年代、预处理含否照射、GVHD预防含否CsA相关☞与患者性别、再障严重类型、移植前治疗与否、感染出血、供受者性别、ABO相合与否无关13不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影响(RArranzetal.BMT2002,29:205)西班牙1978~1997，n=176变量BMT年代（%）p198081~8586~9091~97患者年龄（平均)18.720.122.724.i0.009供者年龄（平均)17.721.222.625.90.002移植前未治疗11.841.951.247.20.001移植前出血26.716.77.346.80.011CsA预防GVHD018.277.396.20.0001预处理含照射11.863.679.545.30.335植活失败60.020.97.56.00.001II~IVaGVHD27.346.538.527.50.218III~IVaGVHD18.232.615.412.00.05114CTX+ATG/ALGRStorbetal.BioBlood&MarrowTransplant2001,7:39USA,n=93☞CTX50mg/Kg4d☞H-ATG30mg/Kg3d☞所有患者均植活☞4例（4%）后续排斥（移植后2~7月）☞6年生存率：88%15预处理CTX+ATGN.Kroger,etal.AnnHematol,2002,81:627德国(1990~2001年）☞N=21M/F:15/6Meanage:25y(7~43)☞预处理：CTX50mg/Kg–5~–2dR-ATG30mg/Kg–4(3)~–1d☞GVHD预防：MTX10mg/m2d1,3,6,11CsA3mg/Kg–1d~150d,taper~180ddiscontinued☞植入细胞数：MNC:2.05x108/kg(0.34~7.9)CD34+:3.25x106/kg(1.1~9.0)☞原发植活失败：1例☞aGVHD:I~II:3(15%)III:0☞cGVHD:3/18(17%),limited☞TRM:3(1植活失败,PBSCT后IVGVHD;1曲霉菌；1曲霉菌+CMV肺炎）☞EFS:10年86%（medianfollow-up70months)16植入细胞数☞3x108/Kg☞BM+PB(去T)☞白膜：移植失败减少；GVHD增加☞PBSCT(去T):移植失败增加;GVHD减少(cGVHD减少)17植入细胞数HJKim,etal.BMT,2003,31:79☞MNC:(2.3±1.9)x108/kg☞CD34+:(11.2±10.4)x106/kg☞植活失败：16/113(14.1%)☞大量输血者植活失败：大剂量干细胞组:5.6%单纯骨髓干细胞：30.3%p=0.031☞少量输血者植活失败：单纯骨髓干细胞：13.1%☞植入CD34+细胞在2.0~6.0x106/kg范围内与更好活存关，更大数量对存活和排斥影响不大18移植后免疫抑制☞主要用于GVHD预防☞影响移植失败率多数认为MTX加CsA可减少移植失败19不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影响(RArranzetal.BMT2002,29:205)西班牙1978~1997，n=176变量BMT年代（%）p198081~8586~9091~97患者年龄（平均)18.720.122.724.i0.009供者年龄（平均)17.721.222.625.90.002移植前未治疗11.841.951.247.20.001移植前出血26.716.77.346.80.011CsA预防GVHD018.277.396.20.0001预处理含照射11.863.679.545.30.335植活失败60.020.97.56.00.001II~IVaGVHD27.346.538.527.50.218III~IVaGVHD18.232.615.412.00.05120GVHD☞aGVHD☞cGVHD与生存有关21aGVHD☞移植后6周内☞MTX预防：发生率45%左右☞预处理含照射☞去T移植：aGVHD减少；移植失败增加☞CsA优于MTX☞MTX+CsA：发生率减低，严重程度减低22不同年代患者、供者、移植方法对治疗结果的影响(RArranzetal.BMT2002,29:205)西班牙1978~1997，n=176变量BMT年代（%）p198081~8586~9091~97患者年龄（平均)18.720.122.724.i0.009供者年龄（平均)17.721.222.625.90.002移植前未治疗11.841.951.247.20.001移植前出血26.716.77.346.80.011CsA预防GVHD018.277.396.20.0001预处理含照射11.863.679.545.30.335植活失败60.020.97.56.00.001II~IVaGVHD27.346.538.527.50.218III~IVaGVHD18.232.615.412.00.05123aGVHD发生相关因素HJKim,etal.BMT,2003,31:79☞ABO血型相合RR0.1☞输入CD34+细胞数RR0.1（≤4.0x106/kg）☞供者年龄29岁☞干细胞来源（骨髓，骨髓+外周血）24cGVHD☞常100天以后☞20~50%，年龄相关☞局部病变预后好☞全身病变预后差，死亡率高☞影响长期生存及生存质量☞晚期死亡最主要原因☞治疗效果不理想25cGVHD发生相关因素HJKim,etal.BMT,2003,31:79☞供者年龄☞输入CD34+细胞数二者边缘相关26GVHD发生与年龄相关☞儿童：15~20%☞成人：40~50%2720406080100age≤20y21~40y40yII~IVaGVHDcGVHD发生率(%)国际骨髓移植登记处，1991~1997HorowitzMM,2000年龄与GVHD发生28cGVHD发生未获明显控制（西雅图）MGoerner,etal.BioBlood&MarrowTransplant,2002,8:47分析1970~1997年405例SAA和MDSRABMT后cGVHD☞总cGVHD发生率：28%☞1970~76年：20%☞1977~83年：46%☞1984~90年：41%☞1991~97年：22%1977~1990年间输注白膜以防移植失败29移植前血制品输注☞HLA或非HLA抗体☞血小板输注无效☞植活失败增加30移植前血制品输注1.减量2.照射3.去白：抗体产生50%vs12%4.来源策略:家庭成员血制品有移植指征紧急止血血小板输注无效5.仅输CMV(-)，检测供受者后调整31二次移植☞原发植活失败☞晚期植活失败32混合嵌合☞单用CTX预处理混合嵌合发生率:54%☞混合嵌合预示排斥☞延长CsA用药时间33二次移植deMedeirosCR,etal.BMT,200128:941☞34例患者☞9例原发植活失败(PGF)☞25例后继植活失败（TE)☞首次移植预处理：单独Cy：27人；Bu+Cy：7人☞二次移植预处理：单独Cy2人，余均联合☞13年生存期：PGF22%，TE60%☞年龄、植入细胞数、移植年代对生存影响无统计学意义☞作者认为TE组较好疗效可能与二次移植间隔时间长有关（〉90天）☞是否存在不同发病机制？34移植后治疗☞CsA应用时间、血药浓度与后继移植失败☞至少9个月后开始缓慢减量，3个月减完，共12月，甚或更长时间☞CsA血药浓度：成人250~350ug/L儿童150~200ug/L☞监测嵌和状态，受者细胞超过20%，或进行性增多，提示后继排斥(VNTR,PCR)35晚期并发症尤与预处理含照射有关☞皮肤病☞白内障☞间质肺炎☞骨关节病变☞甲状腺功能减低☞生长迟滞☞性功能减退☞实体瘤36BMT治疗的长期副作用☞cGVHD是长生存患者致死的主要原因移植后活存2年死亡的60例患者中38例与cGVHD有关(Socieetal.1999)☞晚期死亡与诊断后行移植治疗的间隔期（1年）有关☞无克隆性血液学异常☞存活6年以上者，寿命与同性别同年龄正常人群无异☞10年恶性肿瘤总发生率3.1%,与活动性cGVHD、预处理照射及年龄有关37无关供者HLA相合BMTKojimaS,etal.Blood,2002,100:799☞154例☞年龄17岁（1~46）☞DNAHLA精确配型：79例A、B、DR1完全相合75例至少1个位点不合☞除8例外均采用照射预处理照射+ATG±其他：82例☞植活失败：11%☞IIIaGVHD20%cGVHD30%☞5年生存率：56%☞多变量分析预后不良因素：晚期移植（3年）、年龄20岁、预处理未含ATG和HLA精确配型A、B位点不合38无关供者移植：HLA精确配型Deegetal.BioBlood&MarrowTransplant,1999,5:243☞3年生存率36%☞血清学配型：HLA相合者疗效优于不合者☞血清学配型相合者，HLA精确配型30%DRB1不合DRB1相合者，3年生存率56%DRB1不合者，3年生存率15%☞血清学与精确配型HLA6个位点完全相合者仅50%左右39外周血造血干细胞、脐带血造血干细胞及HLA半相合BMT☞多为个案报告，经验较少☞PBSCT更早植活，cGVHD增多，疗效差