仿制药研发的质量管理—孙悦平(上海)XXXX111

孙悦平Tel:13910816611Email:[e-mail]2015年11月1日，上海仿制药研发的质量管理2015/10/28孙悦平122015/10/28自我介绍•孙悦平–12年药理学和毒理学研究经历•1978-1979：北京市药检所药理室研究人员•1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师•1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者–25年制药企业和医药咨询经历•1990-1991：西安杨森制药有限公司药品注册经理•1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理•1994-2010：GMP和医药法规咨询师•2010-至今：WHO外聘专家、独立咨询师仿制药研发的质量管理1.仿制药研发的质量管理体系1.1药品质量体系（PQS）1.2仿制药研发的质量监控2.固体制剂仿制研发的技术要点2.1仿制药的研发目标2.2参比制剂和配方设计2.3原辅料的选择和质量特性研究2.4工艺研发和设计空间2.5包装规格和稳定性研究2.6质量标准的制定2.7分析方法验证2015/10/28孙悦平31.仿制药研发的质量管理体系•中国2010版GMP：–第九条质量保证系统应当确保：（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；（二）……•ICHQ10药品质量体系（PQS）：已纳入EUGMP第三部分–药品研发活动的目标是设计一种产品及其制造工艺以保持执行的一致性，并符合患者、医学专家、法规机构和内部客户的需求。–对于本指导文件的目的来说，产品生命周期包括新产品和现有产品的下列技术活动：•药物研发•技术转让•……2015/10/28孙悦平41.1药品质量体系（PQS）•质量管理理念的更新：–2002年8月，美国FDA提出“PharmaceuticalCGMPsforthe21stCentury‖，2004年9月发布最终文稿，并将其称为Risk-BasedApproach–该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了“工艺分析技术”（Processanalysistechnology，PAT）、实时放行（real-timerelease）等新的概念。–首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念——―Buildqualityintoproduct‖。2015/10/28孙悦平51.1药品质量体系（PQS）•在ICHQ部分中增加了Q8、Q9、Q10、Q11，使质量保证体系整体提升为“以风险为基础”的法规框架：–Q8–药品研发：从已有的经验数据到QbD、PAT和设计空间。–Q9–质量风险管理：从无意识的应用到系统的风险管理理念、程序和评估工具。–Q10–质量体系：要求GMP与风险管理相融合，并通过持续的研发、风险管理和知识管理，促进产品质量在生命周期中的不断完善。2015/10/28孙悦平61.1药品质量体系（PQS）•药品质量是设计出来的：–研发的目的是设计一个高质量的产品，研究确定它的制造过程，保证生产出质量稳定符合要求的产品。–研发过程所获得的信息和知识，为建立药品质量标准和生产过程控制提供科学的依据。–药品研发应提供关于剂型的选择、处方的确立、生产过程、容器密闭系统、微生物属性和使用说明各方面的研究信息。–仿制药品的研发，主要是建立与创新产品相似的处方，以降低相容性、生产过程、稳定性和生物利用度方面的风险。•确定产品的质量目标qualitytargetproductprofile(QTPP)•找出关键质量特性criticalqualityattributes(CQAs)–总之，仿制药研发和注册归根结底是一个质量控制问题，即设计出完整的制造工艺和控制策略以实现预期的产品质量目标。因此，仿制药研发和注册的管理也应纳入药品质量体系。2015/10/28孙悦平71.1药品质量体系（PQS）识别影响QTPP实现的因素对潜在的风险因素进行分析确定药品的CQAs和CPPs制定CPPs的控制方法和范围确定适合的质量控制战略药品注册申报文件工艺/质量跟踪，再评估82015/10/28风险评估风险降低回顾跟踪不接受沟通：知识/经验/信息收集共享、评估、调查、报告等工具：问卷表、工艺图、设计图、鱼骨图、FMEA等研发项目启动-确定研发目标QTPP接受孙悦平1.1药品质量体系（PQS）•工艺技术方案（风险降低措施）研究：–传统方式（Traditionalapproach）：传统的研发方案一般只能得出一个实验室认为适合的一系列参数控制范围。–加强的方式（enhancedapproach）：以风险为基础的ICHQ8所推荐的研发方案是通过对边缘条件（风险控制范围）的研究，确定参数的设计空间（风险可接受范围）。–PAT（processanalysistechnology）：通过对工艺过程的技术分析（PAT），通过对过程参数或与工艺参数相关联的物料属性进行工艺全过程的实时监测（real-timecontrol），保证反应终止于最佳状态，最终可以实现产品的实时放行（real-timerelease）。在研发阶段对变化（CPPs）的研究越全面、越深入，产品商业化生产之后出现的变化（变更和偏差）就越少。2015/10/28孙悦平91.2仿制药研发的质量监控•药品质量体系、QA、GMP的相互关系：–药品质量体系（PQS）：要对药品整个生命周期进行质量管理。–质量保证（QA）：要将质量设计到产品之中，因此要对研发和技术转移过程进行控制，确保质量目标的实现。–药品生产质量管理规范（GMP）：对生产过程进行质量控制。–因此，药品质量体系和质量保证的范畴比GMP要宽的多，在企业的研发部门内应设有向质量管理部门报告的QA小组。2015/10/28孙悦平101.2仿制药研发的质量监控•制药企业的质量保证（QA）部门应在药品研发和技术转移阶段对相应部门进行质量监控，包括：–研发部（R&D）：药品的质量设计过程–技术部：工艺放大和验证过程–工程部：厂房、设施和设备确认过程2015/10/28孙悦平111.2仿制药研发的质量监控•制药企业研发部门内的QA人员（如果设立）的主要职责：–质量目标档案（QTPP）的审核–研发方案的审核–研发实验记录的控制和归档–研发方案的变更控制–质量风险档案（包括杂质档案）的管理–制造工艺的技术标准和质量标准的建立–产品注册文件的审核–促进研发部门与生产部门的沟通–实现研发到生产的技术转移过程中的知识转移2015/10/28孙悦平121.2仿制药研发的质量监控•对研发过程进行QA管理的意义：–通过对研发方案的批准和变更控制，使整个研发项目的过程具备可追溯性。–通过对研发记录的管理，保证原始记录的真实性和可靠性，更好地用于药品注册文件的收集整理，避免了丢失和伪造的风险。–便于研发和注册人员与生产和检测人员沟通，使注册批准的工艺和标准符合企业的实际情况。–通过生命周期的质量管理和风险管理，保证了技术转移过程中的知识转移，使生产场地的技术人员能够全面地继承研发过程中积累的知识和经验。–随着研发部门与生产场地的生产和质量部门的密切沟通，使药品研发或质量设计也能够贯穿于药品的生命周期，为质量体系的不断完善提供了支持。2015/10/28孙悦平132.固体制剂仿制研发的技术要点•仿制药研发的基准：–《药品注册管理办法》第74条要求仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。意味着仿制药品的注册标准开始采用国际上普遍执行的治疗学等效。•药剂学等效的“仿制药”在治疗学上很可能并不等效。•仿参照药品与仿药典标准是完全不同的概念：首先要获得参照药，通过研发最终实现生物等效，而配方、工艺甚至质量标准在研发开始时都是未知数。起点：参照药药剂学研发目标最终目标：生物等效2015/10/28孙悦平142.1仿制药制剂的研发目标•研发项目启动之前应分析确定质量目标档案（QTPP）：–含量与标示量的一致性、释放速率与参照药品的一致性、每一单位剂量产品的含量均一性、以及污染控制，这些要求会分解为各种质量指标，有些指标和控制范围会包含在药典（CP、EP或USP等）之中，另一些指标的控制范围需要靠研发来制定；–原辅料配比、原辅料之间的相容性和与包装材料之间的相容性、包装密闭系统的材质、规格等特性也可规定为关键的质量属性，因为这些性质对制剂的生产或性能可能具有重要影响；–质量目标就是质量风险，可通过组织质量风险评估活动系统地识别和确定QTPP。2015/10/28孙悦平152.1仿制药制剂的研发目标•从QTPP中筛选出关键质量特性（CQAs）：–CQAs是指会影响到产品的质量、安全性和有效性的物理、化学、生物或微生物的特性。与原料药、辅料、中间产品以及最终产品相关。–固体口服制剂的CQAs一般包括产品纯度、含量、稳定性和溶出度等特性，以及影响产品质量的原辅料的关键特性。–CQAs是最容易受到不确定因素的影响，因而是最难控制的特性，而确定这些影响因素（如关键参数，CPPs）的控制范围就是研发工作的重点。–应将CQAs控制在适当的限度范围，以确保的产品质量。2015/10/28孙悦平162.1仿制药制剂的研发目标•关键步骤和关键参数（CPPs）的确定：–关键步骤和关键参数的识别或推理应基于已有的科学知识和经验。–关键步骤通常需要进行严格控制，因为这些步骤有可能：•影响最终产品关键质量特性（CQA），如溶出曲线•受到微生物污染，导致重大的药害事故•受到多种因素的影响，控制不严会导致产品不合格–可通过HACCP分析确定产品的CQAs和生产工艺中的关键步骤，凡是能够对CQAs或关键工艺步骤产生重要影响的因素都属于关键参数（CPPs）。–所有CPPs都是影响产品质量的变量，应当进行控制，并确定控制范围（设计空间）。–最终提出研发项目的可行性分析报告和技术方案。2015/10/28孙悦平172.1仿制药制剂的研发目标•仿制药质量目标（QTPP）的实现：–与参照药品进行对比研究，证明两者具有治疗学等效性。–通过研发活动确立产品的下列特性，并将其纳入注册资料：•剂型•配方•制造工艺•容器密闭系统•微生物特性•使用说明–因此，项目启动之前要收集所有可以获得的知识，通过风险评估，系统地分析CQAs和CPPs，并在研发过程中不断修订。–通过研发的推进，不断加深对如何控制CPPs以实现CQAs的科学理解，逐步建立起仿制药的质量标准体系和生产控制策略。2015/10/28孙悦平182.1仿制药制剂的研发目标•产品的质量目标（QTPP）是药品设计的基础，例如：QTPP目标药品Product速释片剂，300mg生物等效性BioequivalenceF250外观Appearance薄膜包衣，带分割线含量Potency95-105%纯度Purity杂质A0.2%杂质B0.5%总杂质1.0%含量均匀度ContentUniformity符合欧洲药典要求溶出度DissolutionpH1.2,4.5和6.8时30分钟内不低于85%稳定性Stability在铝塑泡罩中30ºC下有效期24个月2.1仿制药制剂的研发目标•制剂研发过程的重要里程碑：–初始批次（PrimaryBatch）–稳定性试验批次（Primarybatch）–对照的生物利用度批次（comparativebioavailabilitybatches），BE研究批次或生物豁免批次（biowaiverbatches）–中试规模批次（pilot-scalebatch）–商业生产规模批次（Productionbatch）202.1仿制药制剂的研发目标•初始批次（PrimaryBatch）–仿制药的实验室初始批次指的是那些留样进行稳定性研究的实验室批次，其稳定性资料将为容器密闭系统的相容性和药品有效期的提供依据。–因此，实验室初始批次的研发和制造应具备一些基本要素，以建立起针对仿制药关键质量特性（CQAs）和关键工艺参数（CPPs）的基于科学和风险的控制方法。2015/10/28孙悦平212.1仿制药制剂的研发目标•中试规模批次（pilot-scal