传出神经系统药理

第二篇传出神经系统药理传出神经系统药理学概论拟胆碱药有机磷酸酯中毒和胆碱酯酶复活药抗胆碱药肾上腺素受体激动药肾上腺素受体阻断药第一章传出神经系统概论一、传出神经系统的分类：自主神经系统（植物神经系统）躯体运动神经系统传出神经系统交感神经副交感神经支配心脏、平滑肌和腺体支配骨骼肌1.按照解剖学分类2.根据神经末梢释放递质的不同传出神经系统（去甲）肾上腺素能神经（释放去甲肾上腺素，NA）胆碱能神经（释放乙酰胆碱，Ach）中枢神经系统心脏、血管等汗腺、骨骼肌血管肾上腺髓质腺体、平滑肌等骨骼肌胆碱能神经去甲肾上腺素能神经AchNAback传出神经系统NAAchAchAchAch效应器骨骼肌植物神经运动神经副交感神经交感神经平滑肌心肌腺体二、传出神经系统的递质和受体1.传出神经突触的超微结构突触接点运动终板突触间隙突触前膜突触后膜膨体囊泡2.传出神经系统的递质乙酰胆碱（Ach）去甲肾上腺素（NA）（1）乙酰胆碱胆碱＋乙酰辅酶A胆碱乙酰化酶乙酰胆碱乙酰胆碱神经冲动乙酰胆碱突触间隙突触前膜突触后膜受体生理效应AchEAchE胆碱＋乙酸量子释放50％囊泡＋CATAcCoACoA胆碱AChAChACh载体Vesamicol空囊泡肉毒杆菌毒素胞吐胆碱+乙酸嘧胆碱AChAChEACh漏出非除极化肌松药除极化肌松药M受体激动药M受体阻断药M、N受体激动药+－－胆碱载体－AChE抑制药－－+－++（2）去甲肾上腺素酪氨酸酪氨酸羟化酶多巴多巴脱羧酶多巴胺多巴胺β－羟化酶去甲肾上腺素囊泡神经冲动胞裂外排突触前膜突触间隙突触后膜受体去甲肾上腺素生理效应摄取1(75~95%)COMTMAO灭活COMTMAO灭活非神经组织摄取2血液酪氨酸α-甲基酪氨酸MAONE合成甲基多巴MeNEMeNEMeNEα2受体激动药α2受体拮抗药β受体拮抗药NENEMAO抑制药代谢产物利舍平摄取-1抑制药，去甲丙米嗪摄取-2抑制药，酚苄明摄取-1摄取-2α受体拮抗药－－－－－－－－－NENEαβ突触后细胞3.传出神经系统的受体胆碱受体肾上腺素受体多巴胺受体（1）受体的分类：根据能与之选择性结合的递质来分胆碱受体M1-R（胃壁细胞、CNS）毒蕈碱型受体（M-R）M2-R（心脏、脑）M3-R（平滑肌、腺体）烟碱型受体（N-R）N1-R（神经节细胞膜）N2-R（骨骼肌细胞膜）back肾上腺素受体α1-R(血管平滑肌、瞳孔开大肌及心脏)α肾上腺素受体(α–R)α2-R(突触前膜)β肾上腺素受体(β–R)β1-R(心脏)β2-R(支气管平滑肌、骨骼肌血管)β3-R(脂肪细胞)backD1样受体D2样受体D1D5D2D3D4多巴胺受体（2）受体的分布与效应自主神经系统功能在于调节心脏、平滑肌、腺体等的活性。去甲肾上腺素能神经兴奋时这些功能变化，有利于机体适应环境的急聚变化。皮肤粘膜和内脏血管骨骼肌血管冠状动脉血管A.血管～：B.支气管～腺体：A.汗腺分泌平滑肌：，传导速度，心率收缩力心脏：（紧张时）：C.胃肠道～D.膀胱逼尿肌E.瞳孔开大肌B.唾液腺分泌（+）（＋）（－）（－）（－）（－）（－）（＋）扩瞳胆碱能神经兴奋时：，传导速度，心率收缩力心脏：（－）平滑肌：骨骼肌血管A.血管～：（－）B.支气管～C.胃肠道～（＋）（＋）D.膀胱括约肌E.瞳孔括约肌（－）（＋）缩瞳这些功能变化，有利于机体进行休整和积蓄能量。多数器官为双重神经支配，少数为交感神经支配。两类神经（＋）产生的效应多为拮抗。同时兴奋时，占优势的神经效应显现。二者作用对立统一，共同维持器官活动的协调一致。传出神经系统药物的作用方式直接作用于受体：激动药、拮抗药影响递质：影响递质的生物合成影响递质的转化影响递质的转运和贮存4.传出神经系统药物的作用机制5.传出神经系统药物的分类（见课材表5－2）第二章胆碱受体激动药（拟胆碱药）一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药（一）完全拟胆碱药乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）无临床应用价值,仅用于药理学研究的工具药卡巴胆碱（carbacholine）其作用与Ach相似,因毒性大仅用于治疗青光眼（二）M受体激动药毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）【药理作用】机制：选择性激动M胆碱受体，尤其对眼和腺体作用明显。对眼：（＋）瞳孔括约肌上的M-R；缩瞳、降低眼内压、调节痉挛对腺体：明显增加汗腺、唾液腺的分泌nextbackback调节痉挛：毛果芸香碱兴奋睫状肌上的M受体，使睫状肌的环形纤维向虹膜中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，使远距离物体不能成像于视网膜上，故视远物时模糊不清，只能视近物，这一作用称为调节痉挛。back【应用】1．青光眼闭角型青光眼、开角型青光眼2．虹膜炎与扩瞳药交替使用，可防止粘连next闭角型青光眼开角型青光眼前房角房水回流前房角房水回流back胆碱脂酶真性胆碱酯酶[乙酰胆碱酯酶(AChE)]假性胆碱酯酶（存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞，为迅速水解ACh所必需的酶；AChE结构复杂）（存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞，对ACh的作用较弱，可水解其它酯类，如琥珀胆碱）二、间接作用于胆碱受体的拟胆碱药（抗胆碱脂酶药）ACh+AChE阴离子部位AChE水解ACh的过程分为三步：ACh-AChE复合物ACh的羰基碳+AChE酯解部位ACh的酯键断裂胆碱和乙酰化胆碱酯酶；1.2.3.乙酰化胆碱酯酶乙酸+AChE一个酶分子可在1分钟内催化水解6×105个ACh分子。新斯的明【作用机制】可逆性抑制胆碱酯酶（AchE），Ach大量堆积。【药理作用】⑴产生M样和N样作用⑵对骨骼肌兴奋作用最强；其原因是：①抑制AchE；②直接激动骨骼肌N2；③促进运动神经末梢释放Ach【临床应用】①重症肌无力；②腹胀气和尿潴留；③阵发性室上性心动过速；④非去极化型肌松药过量中毒。【不良反应】胆碱能危象新斯的明三、有机磷酸酯类抗胆碱脂酶药及胆碱脂酶复活药1.有机磷酸酯类的毒理毒性作用机制：与胆碱酯酶（AchE）生成难以水解的磷酰化胆碱脂酶，使AchE失去水解Ach的能力，导致体内Ach大量堆积，产生一系列M样和N样症状。数分钟或数小时内，磷酰化胆碱脂酶发生“老化”，即此时，再使用胆碱脂酶复活药，也无法恢复酶活性。因此，一旦发生中毒，应及早抢救！中毒途径：胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜急性毒性：轻症——M样症状为主：眼、腺体、呼吸系统、胃肠道、泌尿系统、心血管系统。中度中毒——M样+N样症状；N样症状有肌束颤动等。重度中毒——M样+N样+CNS症状；CNS由兴奋到抑制直至昏迷。慢性中毒：主要症状有神经衰弱、腹胀、多汗等。碘解磷定（AchE复活剂）【药理作用】（1）使磷酰化AchE游离，恢复活性。（2）与游离的有机磷酸酯结合，阻止它们继续抑制ChE。与ChE结合，减少有机磷酸酯与ChE结合。该药T1/2=1小时，故应每小时反复给药。氯磷定作用与碘解磷定相似，但副作用较小。2.有机磷酸酯类中毒的防治预防：加强管理急性中毒解救：⑴消除毒物（催吐、洗胃*、导泻*）⑵使用解毒药①及早、足量、反复使用阿托品②同时使用AchE复活剂第三章胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药：能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体结合，从而拮抗拟胆碱作用。分类：受体选择性不同分：M1、M2、M3、N1、N2胆碱受体阻断药；用途不同分：平滑肌解痛药，神经节阻断药，骨骼肌松弛药和中枢性抗胆碱药。阿托品（Atropine）：M胆碱受体阻断药【作用机制】竞争性拮抗Ach对M（M1~3）受体的激动作用，大剂量也可阻断N1受体。【药理作用】⑴抑制腺体分泌⑵对眼睛的作用：散瞳；眼内压升高；调节麻痹⑶松弛平滑肌⑷心血管系统：①加快心率；②改善传导；③扩张血管。⑸兴奋中枢【临床应用】①解除平滑肌痉挛；②麻醉前给药；③眼科；④缓慢型心律失常；⑤休克；⑥有机磷酸酯类中毒。【不良反应】【禁忌症】东莨菪碱：外周作用与阿托品相似，对眼和腺体作用较阿托品强，其特点是对中枢有较强的抑制作用，可用于晕动病、麻醉前给药及震颤麻痹的治疗。山莨菪碱：作用与阿托品相似，稍弱，对胃肠道和血管平滑肌解痉作用选择性较高，毒性低，主要用于感染性休克和内脏平滑肌绞痛。第四章肾上腺素受体激动剂（拟肾上腺素药）肾上腺素受体激动剂（拟肾上腺素药）：与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样作用。均为胺类，基本化学结构为β-苯乙胺。分类：α，β受体激动药、α受体激动药、β受体激动药。一、α，β受体激动药肾上腺素（Adr）：α、β受体激动药【作用机制】激动α和β受体，敏感性βα【药理作用】next兴奋心脏：(+)β1-R皮肤粘膜内脏血管收缩：(+)α-R;骨骼肌血管和冠脉舒张：(+)β2－R升高血压扩张支气管：(+)β2－R增强代谢：(+)β2－R小剂量和治疗量Adr：心肌收缩力，心率、心排出量，收缩压、舒张压；(-)骨骼肌血管，抵消或超过皮肤粘膜血管(+)舒张压不变or脉压组织器官的灌注。back大剂量Adr：心脏(++)、α1受体(+)[皮肤、粘膜、肾脏和肠系膜血管(++)]外周阻力收缩压和舒张压。双相反应：给药后迅速出现明显的升压作用，继后出现微弱的降压反应，后者作用持久时间较长。如事先给予α受体阻断药，Adr的升压作用可被翻转，呈现明显的降压反应，充分表现了Adr对血管上β2受体的激活作用。心脏骤停过敏性休克支气管哮喘与局麻药配伍和局部止血【临床应用】多巴胺（dopamine）：α、β受体激动药兴奋心脏，作用较弱：(+)β1-R肾和肠系膜血管舒张：(+)DA-R，皮肤粘膜血管收缩：(+)α-R血压升高舒张肾血管，排钠利尿【药理作用】【作用机制】激动α、β和多巴胺受体，敏感性：多巴胺受体βα抗休克；急性肾功能衰竭【临床应用】麻黄碱：α、β受体激动药与肾上腺素比较其特点是：作用机制除直接激动激动α和β受体外，还能促进NA能神经末稍释放递质。【药理作用】与肾上腺素相似但较弱，持久，性质稳定，口服有效。中枢兴奋作用明显；易产生快速耐受性【临床应用】低血压状态、哮喘预防和轻症治疗、鼻塞等。二、α受体激动药去甲肾上腺素（NA）：α1和α2受体激动药激动α受体为主，对β1受体也有较弱的激动作用。收缩血管：(+)α1-R兴奋心脏，作用较弱：(+)β1-R升高血压【药理作用】【作用机制】局部组织缺血坏死急性肾功能衰竭【临床应用】休克上消化道出血【不良反应】间羟胺（阿拉明）：α1和α2受体激动药【作用机制】除直接激动激动α外，还能促进NA能神经末稍释放递质。【药理作用】与NA相似，较弱、持久。【临床应用】取代NA用于某些休克早期。二、β受体激动药1.β1，β2受体激动药异丙肾上腺素（ISP）：β受体激动药【作用机制】激动β受体（β1和β2）【药理作用】（1）兴奋心脏；（2）舒张血管；（3）血压；（4）舒张支气管；（5）增强代谢。【临床应用】（1）支气管哮喘；（2）房室传导阻滞；（3）心脏骤停。β1受体激动药：多巴酚丁胺,用于治疗心肌梗塞并发心力衰竭。β2受体激动药：沙丁胺醇，舒张支气管平滑肌，用于治疗支气管哮喘。第四章肾上腺素受体阻断剂肾上腺素受体阻断药：能阻断肾上腺素受体从而拮抗去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药的作用。分类：α肾上腺素受体阻断药β肾上腺素受体阻断药。酚妥拉明（regitine）（短效类）一、α1，α2受体阻断药【作用机制】阻断α1和α2受体【药理作用】舒张血管：阻断α受体和直接作用兴奋心脏：反射性兴奋和阻断突触前膜α2–R外周血管痉挛性疾病；嗜铬细胞瘤的诊断和治疗；休克；心肌梗塞和心衰；静滴NA外漏。【临床应用】α1受体阻断剂——哌唑嗪α2受体阻断剂——育亨宾（萎必治）二、β1，β2受体阻断药【作用机制】阻断β受体【药理作用】普萘洛尔（propranlol）β阻断受体作用：抑制心脏；反射性缩血管；收缩支气管；抑制脂肪分解；抑制肾素释放。无