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石刚,吴硕东,中国医科大学第二临床医院第一微创胆道外科辽宁省沈阳市110004通讯作者:吴硕东,110004,辽宁省沈阳市和平区三好街36号,中国医科大学第二临床医院第一微创胆道外科tenoutten@yahoo.com.cn电话:024-83955058收槁日期:2005-11-08接受日期:2005-12-17摘要促胃肠动力药包括很多种类,这类药物有着不同的化学结构及作用机制,对从食管到结肠的胃肠道的不同部位有着不同程度的促动力作用.同时,这类药物对胆道系统的影响也逐渐受到研究者的关注.这类药物对胃肠道及胆道作用机制的研究包括:胆碱能机制、肾上腺能机制、抗多巴胺和抗胆碱脂酶机制、神经体液机制等.促胃肠动力药临床上广泛应用于慢性胃炎、反流性食管炎(GERD)、胃瘫、功能性消化不良(FD)等疾病的治疗.关键词:促胃肠动力药;多潘立酮;西沙必利;莫沙必利;替加色罗;伊托必利石刚,吴硕东.促胃肠动力药的作用机制及临床应用研究进展.世界华人消化杂志2006;14(2):189-196引言促胃肠动力药,包括甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、莫沙必利、替加色罗、伊托必利、红霉素等,广泛应用于临床.该类药物的作用机制还没有完全明确,尤其对胆囊及Oddi括约肌的作用,实验结果不尽一致.该类药物对于胆道的作用报道很少,需进一步研究.现对胃肠动力药的作用机制及临床应用研究进展加以综述.1促胃肠动力药的分类临床上常用的促胃肠动力药有四代.第一代如甲氧氯普胺,商品名为胃复安、灭吐灵,是具有胆碱能特征的多巴胺受体拮抗剂.甲氧氯普胺有较多的中枢性副反应,早期用于治疗上消化道动力障碍如功能性消化不良、胃轻瘫等,目前已经被二代,第三代及第四代促动力药所代替,但由于胃复安有注射剂,并有止吐作用,临床上目前多作为止吐药使用[1,2].第二代促动力药是多潘立酮,商品名为吗丁啉,为外周多巴胺受体阻滞剂[3],临床应用广泛.第三代是西沙必利,是一种化学结构上取代了烷化苯丙咪唑的甲氢氯普胺.但近年临床发现在西沙必利高敏患者中可出现Q-T间期延长或导致尖端扭转性室性心动过速[4],对于其在临床进一步应用,还有着很大的争议.第四代为莫沙必利,为非选择性5-HT4受体激动剂,是新型促胃肠动力药物.安全、有效,临床正在广泛使用[5,6].目前最新的胃肠动力药为替加色罗和伊托必利,分别为5-HT4受体部分激动剂[7,8]和多巴胺受体阻滞剂[9-11].另一种促动力药为红霉素,具有胃动素样的促动力效应[12,13],在促胃肠动力方面是研究的热点,但由于其上腹痛、恶心、呕吐等不良反应明显,限制了其临床应用.2促胃肠动力药的药代动力学目前该类药物,推荐给药方式为口服给药.多潘立酮口服吸收迅速,达血药峰浓度的时间为15-30min,与小肠组织有较高的亲和力.在食管、胃、小肠具有较高的浓度,血浆次之,脑内几乎没有分布.西沙必利口服后吸收迅速、完全,1-2h内达血药峰浓度.半衰期为10h.其口服生物利用度约40%,血浆蛋白结合率为97.5%.主要分布于胃和肠组织内.莫沙必利经口服给药,0.8h达血药峰浓度,血浆蛋白结合率99%.主要从胃肠道吸收,分布以胃肠道、肝、肾局部药物浓度为最高[4,5].替加色罗口服给药,血药峰浓度为1h,绝对生物利用度为10%[14].伊托必利口服给药,血药峰浓度时间为30min,蛋白结合率为96%,在胃肌肉层中浓度为血液中药物浓度的二倍[8,9].3促胃肠动力药对胃肠动力的作用及机制3.1促胃肠动力药对胃肠动力的作用多潘立酮主要作用于胃肠道,对脑的影响很小.多潘立酮高度亲和力集中在上消化道[3],主要作用部位为近端胃肠道[15].通过增加胃窦及十二指肠的蠕动文献综述REVIEW促胃肠动力药的作用机制及临床应用研究进展石刚,吴硕东世界华人消化杂志2006年1月18日;14(2):189-196ISSN1009-3079CN14-1260/R®■背景资料促胃肠动力药是胃肠研究方面的热点.随着消化研究的进展及药物的研发,新一代的、选择性更高的胃肠动力药不断出现,对于胃肠动力药的认识也逐渐深入.但是,目前对于胃肠动力药的研究还没有进行到基因水平及分子水平,甚至大部分只停留在临床研究.世界华人消化杂志2006年1月18日第14卷第2期幅度和频率,胃的收缩和蠕动加强,胃内固体和液体的排空速度加快,还可协调胃窦和十二指肠运动[3].由于不易通过血脑屏障,极少引起锥体外系的不良反应[15].健康志愿者试验表明,口服多潘立酮后,食管下括约肌压力持续上升[16].Grandeetal17]认为,溃疡性食管炎患者口服多潘立酮后,食管下段压力增高,而不影响食管体部的运动及食管酸暴露时间.健康人试验表明,多潘立酮对胃液成分无明显影响.西沙必利可显著提高食道、胃、小肠及大肠的推进运动,对整个胃肠道包括从食管到肛门括约肌均有促动力作用,能增强生理反应,恢复正常的动力模式,为全胃肠动力药[18].在食道,西沙必利可以增强食道蠕动和下食道括约肌张力,防止胃内容物反流入食道,并改善食道的清除率.在胃,西沙必利可以增加胃和十二指肠收缩性与胃窦-十二指肠的协调性,可以减少十二指肠胃反流,改善胃和十二指肠的排空.在小肠及大肠,西沙必利可以加强肠运动,并且促进小肠和大肠的转运[18].西沙必利不增加基础胃酸及五肽胃泌素引起的胃酸分泌,不影响血浆催乳素水平,不影响精神活动及血压,呼吸频率,体温,体重和抗凝血功能.西沙必利不是抗多巴胺药物,不具备抗呕吐作用.西沙必利在一定条件下,可延缓心脏再极化,从而引起QT间期延长,导致尖端扭转性室性心动过速[4,20].莫沙必利为5-HT4受体激动剂,是第一个没有D2受体拮抗作用的胃动力药[4,5].可加强并协调胃肠运动,防止食物滞留与反流,增强胃及十二指肠运动[19].对小肠和结肠的作用仍存在争议,一些研究认为莫沙必利能够加强小肠和结肠的运动[20-23],而另一些研究则认为对小肠及结肠的运动没有影响[24].有研究发现莫沙必利能增强直肠-直肠,直肠-肛管反射[25,26].另有研究发现,莫沙必利显著缩短了荷兰猪结肠转运时间,从而认为,莫沙必利对荷兰猪全结肠均有促动力作用[19].在Parkinson病患者,莫沙必利缩短了全结肠转运时间[27].健康受试者试验表明,莫沙必利强效增强胃肠运动的同时,不影响胃酸分泌.莫沙必利与中枢神经原突触膜上的多巴胺D2,A1,5-HT1,5-HT2受体无亲和力,因而没有这些受体阻滞所引起的锥体外系综合征.研究表明,尽管莫沙必利的结构也是与西沙必利相似的苯甲酰胺类,但没有与西沙必利相似的导致尖端扭转性室性心动过速的电生理特征[28],对心率、血压及心电图均无影响[29].Jietal[30]研究了替加色罗对离体荷兰猪小肠周期运动波的影响,认为替加色罗可引起小肠环行肌的收缩,但对最大收缩幅度没有影响.Tsubouchietal[31]在狗的在体及离体试验中证明,伊托必利对从胃到结肠的全胃肠道的收缩均有刺激作用.在荷兰猪及鼠,伊托必利加速了结肠转运.3.2促胃肠动力药对胃肠道的作用机制该类药物的作用机制尚未完全清楚.多潘立酮主要作用部位是下丘脑以外的第四脑室底部的化学感受器触发区,极少通过血脑屏障.与D2受体(dopamine2receptor),特别是胃肠道的多巴胺受体亲和力较强,无胆碱能活性,不受阿托品的抑制作用[32].D2受体是动物和人类胃肠道主要的受体亚群.多巴胺发挥抑制神经递质的作用,阻断了多巴胺对胃肠道平滑肌的抑制作用.豚鼠的动物试验表明,多潘立酮能阻滞多巴胺诱导的胃松弛,但不能降低胃平滑肌对多巴胺的反应[32].Takahashietal[3]报道,多潘立酮通过松弛肌间神经丛的突触后胆碱能神经元,对多巴胺起抑制作用,从而激发蠕动.Marzioetal[33]研究发现,在人体,多巴胺可能是通过改变肽类激素水平,从而影响消化间期胃肠运动的.进餐后期给予患者静注多巴胺,血浆胃动素水平显著升高,生长抑素水平没有变化.进食后胃肠运动特征被打乱,抑制胃窦运动波,增强十二指肠三期复合运动.多潘立酮能完全阻断多巴胺的这种效应.有研究者认为,多潘力酮对胃肠的作用主要与胃动素和生长激素水平有关[34].西沙必利为非选择性5-HT4受体激动剂,通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT4受体,促进Ach的释放,发挥促胃肠动力作用[10].但与大脑突触膜上多巴胺D2受体,5-HT1,5-HT2受体无亲和力,因而没有这类受体阻滞所引起的锥体外系的副作用.在西沙必利高敏患者中可出现Q-T间期延长,或导致尖端扭转性室性心动过速[4].莫沙必利为5-HT4受体激动剂,是第一个没有D2受体拮抗作用的新型胃动力药.动物实验发现,莫沙必利可以抑制GR113808(5-HT4受体的亲和剂)与5-HT4受体的特异性结合,结合的抑制作用,莫沙必利弱于西沙必利[36,15].同样在人体试验中,在胃壁肌层及肌间神经丛内,莫沙必利抑制了5-HT4与[125I]-SB207710(5-HT4选择性特异性放射配基)位点的结合[22].多种动物试验表明,莫沙必利可以改善由顺铂引起的大鼠■同行评价本文比较系统的综述了促胃肠动力药的作用机制及临床应用研究进展,参考文献引用广泛,论述合理,有一定参考价值.石刚,等.促胃肠动力药的作用机制及临床应用研究进展191胃排空延迟,剂量依赖性地增强大鼠的液体或者固体食物的胃排空速度,改善手术造成的大鼠胃及十二指肠排空延迟.在长期植入张力计的清醒狗中,促进胃窦和十二指肠运动,松弛氯化铵甲酰导致的大鼠食管收缩.增强豚鼠回肠电刺激引起的收缩,高剂量的5-HT4受体拮抗剂,如曲匹西龙能拮抗之.大量研究表明,莫沙必利通过兴奋肌间神经丛的5-HT4受体,刺激乙酰胆碱释放,增强胃及十二指肠运动[21-23].Ruthetal[35]在食管胃反流疾病(GERD)患者中研究发现,莫沙必利对于食管肌肉的收缩总数及推进能力,没有显著作用,但是能增加食管肌肉单次收缩的时程及波幅,食管酸度pH4所占时程也显著缩短.与西沙必利相对比,对于食管酸度变化及食管运动功能改善,优于西沙必利.莫沙必利对小肠及结肠运动的作用还存在争议.Jietal[19]研究发现,在荷兰猪试验模型中,莫沙必利显著增高胃壁及小肠肌肉的电刺激收缩波幅,增加了收缩期波峰的数量及收缩周期的推进速度,而且这种作用是剂量依赖性的,莫沙必利也缩短了荷兰猪结肠的转运时间,结论是莫沙必利对荷兰猪全胃肠道都具有促动力作用.在其他动物实验中,如离体大鼠结肠,给予莫沙必利,不影响阈压力和反射收缩的推进距离,但是显著提高推进压力,对远端结肠的静息肌肉张力没有影响.在豚鼠的离体实验中,结果显示其几乎不影响豚鼠结肠的运动.Inuietal[23]研究表明,5-HT4受体在荷兰猪结肠的分布与人类相似,在植入换能器的清醒荷兰猪结肠运动的实验中,胃内注入莫沙必利或西沙必利,结肠运动明显增强.这种增强作用能被5-HT4受体阻断剂阿托品或GR113808所拮抗;不能被5-HT1和5-HT2受体拮抗剂二甲麦角新碱拮抗;能被5-HT3受体阻断剂盐酸恩丹西酮拮抗;能被快速激肽NK1受体拮抗剂CP-99994所拮抗.荷兰猪结肠的离体实验显示,莫沙必利及西沙必利抑制了选择性放免配基(125I)-SB207710与其的特异结合,从而证明,莫沙必利通过作用于荷兰猪的5-HT4受体加强了结肠运动[22,23,36].Shimatanietal[25]研究认为,莫沙必利是通过5-HT4受体引起乙酰胆碱释放增多而增强直肠-直肠,直肠-肛管反射的.Itohetal[37]在健康志愿者试验中,单次口服莫沙必利15mg,血浆莫沙必利水平在第60min后达峰值,然后下降.血浆胃动素水平也在服药6
本文标题:促胃肠动力药的作用机制及临床应用研究进展
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