兽医药理学_第四章_影响药物作用的因素与临床合理用药

第四章影响药物作用的因素与临床合理用药一、影响药物作用的因素1、药物方面2、动物方面3、饲养管理和环境方面二、临床合理用药1、合理选药2、合理用药一、影响药物作用的因素剂型剂量给药途径联合用药重复给药1、药物方面兽医临床常用药物剂型按其形态可分为：液体剂型——注射剂、溶液剂、搽剂等固体剂型——散剂、片剂、颗粒剂、丸剂等半固体剂型——软膏剂、糊剂等气体剂型——气雾剂、喷雾剂等剂型改变药物作用的性质剂型不同，给药途径不同，如硫酸镁内服为泻下作用，注射为抗惊厥作用。影响药物疗效和毒副作用如平喘药氨茶碱注射剂和片剂可兴奋心脏导致心率增加，栓剂可减轻对心脏的不良反应。影响药物作用的潜伏期和持续时间速效制剂：注射剂、吸入气雾剂等；慢效制剂：片剂、丸剂、透皮剂等；缓释制剂；控释制剂靶向作用如脂质体、微球、微囊药物剂型不同，可影响药物作用的性质、大小、快慢和部位：同一药物，同一剂型，制剂工艺不同，可影响药物的生物利用度，进而影响药物疗效。有报道不同药厂生产的地高辛片在血液中的浓度可相差4-7倍。同一药物，同一剂型，同一药厂用相同工艺生产的制剂，生产批号不同，其生物利用度也可能不同。多数药物的作用或效应在一定范围内随着剂量的增加而增强。剂量应根据兽药典、兽药质量标准使用药物剂量，按动物个体、病情调整给药剂量巴比妥类药物剂量：效应：大镇静催眠抗惊厥麻醉小少数药物随着剂量的不同，作用性质会发生变化。人工盐剂量：效应：大健胃泻下小口服给药给药途径口服给药不足：优点：简便、经济、安全起效慢、吸收不完全、有首过消除作用多种因素影响胃肠道药物的吸收，进而影响药物的起效快慢、作用强度和持效时间。药物剂型：水溶液剂＞混悬液＞散剂＞胶囊剂＞片剂胃肠液pH值：猫、犬、猪pH偏低，牛、羊pH偏高肠道内容物：内容物多少与性质，多价金属离子胃肠道机能：胃排空、肠蠕动、消化液分泌首过效应：口服、舌下、直肠、吸入用药后与首过效应的关系示意图静脉注射：药物无吸收过程，起效快；容易控制用药量。有静脉推注、静脉滴注两种。肌肉注射:最常用的注射给药方式，药物吸收速度受注射部位血流量的影响。药物刺激性不能过大。皮下注射:用药量有限，吸收较肌注缓慢，血管收缩药物如肾上腺素可影响药物吸收速度。腹腔注射:药物不应有刺激性。注射给药注射给药不足：优点：吸收快速、完全，起效快操作难度大、制剂质量要求高特点：起效快，受制剂及药物理化性质制约（如挥发性、气雾剂）。吸入给药局部给药特点：吸收有限而不规则，主要用于局部治疗。为了增强药物疗效，减少或消除药物不良反应，临床上同时或先后使用两种或两种以上的药物，称联合用药或合并用药。采用相同或不同途径，同时或先后给予机体两种或多种药物所起的药效学或药动学相互影响使药物原有作用增强或减弱的现象，称药物相互作用。联合用药影响药物吸收药动学相互作用①胃排空胃肠道动力药西沙必利（cisapride）可促进胃内容物迅速进入肠道，吸收提前。②肠蠕动抗胆碱药阿托品可抑制胃肠蠕动，肠道内容物滞留而增加吸收；甲氧氯普胺（metoclopramide，胃复安）可加强胃肠蠕动，促进肠内容物移行，使药物吸收减少。③消化液分泌及其pH改变如抗酸药氢氧化镁或氢氧化铝减少弱酸性药物，增加弱碱性药物的吸收。④离子络合作用如二价或三价金属离子（如钙、镁、铁、铝、铋等）与四环素类抗生素在消化道形成难溶性络合物而使吸收减少。⑤肠道菌丛的改变内服广谱抗生素，可抑制或杀灭肠道菌丛，影响药物的代谢和吸收。如抗生素治疗可使洋地黄在肠道的生物转化减少，吸收增加。⑥药物诱导改变肠粘膜功能有些药物可能损害胃肠粘膜,从而影响药物吸收或阻断主动转运过程。影响药物分布主要通过与血浆蛋白竞争性结合产生影响。血浆蛋白结合率不同的药物联合使用时，血浆蛋白结合率高的药物可将结合率低的药物从血浆蛋白分子上置换下来，使游离型的药物浓度升高。如保泰松、水杨酸盐与磺胺药合用，可增加磺胺血药浓度，使毒副反应增多；三氯醛酸（水合氯醛代谢物）与抗凝血药华法林合用，可增加华法林的血药浓度，使抗凝血作用增强，甚至引起出血。影响药物生物转化一些药物如苯巴比妥、本妥因、水合氯醛、氨基比林、保泰松和苯海拉明等能使肝脏药酶活性增强，加快本身及其他合用药物的代谢，甚至出现药物耐受性。另一些药物如有机磷杀虫剂、氯霉素、对氨基水杨酸和异烟肼则能使肝脏药酶活性减弱，造成本身及其他合用药物消除减慢，血药浓度高于正常，药效增强，甚至引起中毒。影响药物排泄利尿药物如呋塞米、氢氯噻嗪等可增加排尿量，加快合用药物的排泄。尿液酸化剂如NH4Cl等可使合用的弱碱性药物如苯丙胺、奎尼丁、普鲁卡因酰胺等加速排泄。尿液碱化剂如NaHCO3等可使合用的弱酸性药物如水杨酸盐、巴比妥类等加速排泄。由肾小管同一转运系统主动排泌的药物合用可因竞争性抑制而影响药物排泄。如丙磺舒与青霉素合用，可提高青霉素血药浓度，延长半衰期。药效学相互作用药效学相互作用可表现以下几种类型：协同作用(synergism)相加作用(additiveeffect)拮抗作用(antagonism)协同作用(synergism)是指两药合用产生的效应大于单药效应的代数和。如青霉素＋链霉素；磺胺＋TMP等。相加作用(Additiveeffect)是指两药合用的效应等于单药效应的代数和。如四环素类＋磺胺类。拮抗作用(Antagonism)是指两药合用的效应小于单药效应的代数和。如青霉素＋四环素类药效学相互作用机理①作用于相同的受体如毛果芸香碱与阿托品作用于M-受体②作用于相同的生理系统或组织细胞如催眠药、镇静药、镇痛药、麻醉药等都作用于中枢神经系统有协同作用③促进另一药物的吸收如青霉素破坏细胞壁可增加链霉素进入细菌胞内的浓度（数量）④改变体液和电解质平衡如排K＋利尿药可增加强心苷的作用；糖皮质激素的钠潴留作用可减弱利尿的作用体外相互作用两种或两种以上的药物混合使用或制成制剂时，不仅在体内可能发生药物相互作用，在体外就可能发生中和、水解、破坏失效等理化反应，出现混浊、沉淀、产气、变色等外观异常的现象，称为配伍禁忌（incompatibility）。如静滴的葡萄糖注射液中加入磺胺嘧啶钠（SD）注射液，几分钟即可见液体中有微细的SD析出，这是SD钠在溶液pH降低出现的结果。重复给药为了获得药物的持续疗效，需要给机体连续重复给药。重复给药可能出现如下一些现象：反复给药因剂量过大，或给药次数过频而间隔时间过短，或由于机体对药物的生物转化功能减退、排泄速率过慢，而引起体内药物蓄积。药物畜积可增强药物效应和持续作用，也可能引起蓄积中毒。反复给药后机体对药物的反应性减弱，需要不断增加剂量才可达到原先较少剂量所能产生的效果，这种现象称为耐受性。蓄积作用（cumulativeeffect）耐受性（tolerance）指对某种疾病规定连续治疗的一段时间。包括给药次数、间隔时间及持续的日期。耐药性又称抗药性，是指病原体（细菌、寄生虫等）与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对该病原体的疗效降低或无效的现象。耐药性（resistance）因此反复用药治疗某种疾病时，需制定科学的疗程进行。疗程（periodoftreatment）一、影响药物作用的因素种属差异生理因素病理状态个体差异2、动物方面动物品种繁多，解剖、生理特点各异。不同种属动物对同一药物的药效学和药动学差异很大。种属差异保定药赛拉嗪猪：牛：最敏感最不敏感许多抗菌药物在马、牛、羊等动物体内的半衰期表现出很大差异。抗菌药物在不同动物的半衰期（h）不同年龄、性别、怀孕和哺乳期动物对同一药物的反往往有一定差异，这与器官机能、组织功能状态，尤其与肝脏药物代谢酶系统有密切关系。初生动物肝功能不完全，肾功能较弱；老龄动物肝肾功能也退化，可能影响药物的生物转化和排泄，从而引起药物蓄积、延长半衰期，增强药物作用，甚至引起毒性反应怀孕动物滥用药物可能引起流产，哺乳期动物滥用药物可能影响幼畜发育，或残留于乳汁中危害人体健康。生理因素药物的药理效应一般都是在健康动物试验中观察到的。而动物在病理状态下对药物的反应性可能存在一定程度的差异性。一些药物在疾病状态下作用显著，而在健康状态下无明显作用。如解热镇痛药的降温作用，洋地黄的强心作用。严重肝、肾功能障碍，可能影响药物的生物转化和排泄，从而引起药物蓄积、延长半衰期，增强药物作用，甚至引起毒性反应病理状态给予同种动物不同个体相同的药物，有少数个体可能特别敏感，称高敏性（hypersensitivity）；另有少数个体可能不敏感，称耐受性（tolerance）。人体之间的差异性，在最敏感与最不敏感之间约相差点10倍剂量。动物对药物的个体差异还表现为生物转化过程的差异，药物代谢酶（尤其是细胞色素P-450）的多态性是其主要影响因素。药物在特异质（idiosyncrasy)个体还可能表现为质的差异，如变态反应。个体差异动物机体的功能状态与药物作用有着密切的关系，因此，饲养管理水平和环境可通过影响机体的健康状态、免疫力而对药物的效应产生直接或间接影响。饲料成分构成、动物饲养密度、圈舍通风、温度、湿度等均可对药物疗效产生影响。3、饲养管理和环境方面1、合理选药一种疾病常有多种药物对之有效。应在掌握常用药物药效、药动学知识的基础上，根据疾病病情、病因及症状加以合理选择，选药原则为：疗效高毒副作用低使用方便价格便宜二、临床合理用药2、合理用药合理用药就是以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础，安全、有效、经济、适当地使用药物。要做到合理用药，必须掌握药理学的基本知识，熟悉所用药物的药动学和药效学特点，全面掌握病畜的生理、病理特点，同时掌握用药原测，不断积累临床经验。合理用药的原则包括以下几个方面：明确诊断，严格掌握药物适应证适宜的剂型、剂量、给药途径和疗程科学的联合用药对症治疗和对因治疗相结合掌握适应证是用药的最主要原则。考虑药物适应证时，首先应对疾病作出明确论断，包括并发症，其次还应了解病畜的用药史。应根据病情和医疗条件选择剂型和给药途径，如急症多用注射剂。剂量和疗程的确定应以安全、有效、经济、方便为原则。在治疗过程中，还应根据病情变化随时调整剂量和疗程。临床中多联合用药。联合用药时既要充分考虑药物的协同作用，提高疗效，又要考虑药物之间的拮抗作用及不良反应，还应注意避免配伍禁忌。一般用药首先考虑对因治疗，但也要重视对症治疗。如急症需先用药缓解症状，慢性病多使用针对致病因子的药物。兽药管理1、新兽药及兽药新制剂研制管理2、兽药注册管理3、兽药生产管理4、兽药经营管理5、兽药使用管理1、新兽药研究管理国家鼓励研制新兽药，依法保护研制者的合法权益。新兽药研究，包括临床前研究和临床试验两大内容。临床前研究包括生产工艺、结构确证、理化性质及纯度，剂型选择、处方筛选，检验方法、质量指标，稳定性，药理学、毒理学等；临床试验分I期临床试验、II期临床试验和III期临床试验。主要法律规章有《兽药管理条例》和《新兽药研制管理办法》1、新兽药研究管理（续）研制新兽药，应当在临床前研究阶段进行安全性评价。即通过系列毒理学研究评估新兽药对靶动物和人的健康风险。从事兽药安全性评价的单位，应当经国务院兽医行政管理部门认定。研制用于食用动物的新兽药，还应当按照国务院兽医行政管理部门的规定进行兽药残留试验并提供休药期、最高残留限量标准、残留检测方法及其制定依据等资料。2、兽药注册管理新兽药临床试验完成后，研制者应向国务院兽医行政管理部门申请新兽药注册，获得《新兽药注册证书》。注册时应当提交新兽药的样品和下列资料：①名称、主要成分、理化性质；②研制方法、生产工艺、质量标准和检测方法；③药理和毒理试验结果、临床试验报告和稳定性试验报告；④环境影响报告和污染防治措施。主要法律规章有《兽药管理条例》和《兽药注册办法》。分“新兽药注册”、进口兽药注册和兽药变更注册三种情况：2、兽药注册管理（续）首次向中国出口兽药，应当由出口方驻