制药工业中高纯水系统不锈钢管道内产生红斑的原因及处理方法

制药工业中高纯水系统不锈钢管道内产生红斑的原因及处理方法介绍生物制药工厂的水系统和蒸汽系统通常是由奥氏体316/316L型不锈钢组成，对于USP纯化水而言，其操作温度随周围环境温度而变化，对于大多数注射用水系统来说，通常在80——85℃，纯蒸汽发生器和分配管道通常高至155℃。许多这些系统表面都会产生沉淀物或染色，工业上称之为“红斑”。FDA对红斑还没有明确的规定，许多制药工厂已经关注到他们的产品受此类物质的污染，在停工期花一定量费用定期清洁和保护这些系统。在寻找这些红斑产生的原因及消除办法时，人们通常都集中在“烟枪”和“银弹”这些方法上，但结果往往叫人失望。引起红斑的源头及原因有很多，而且其效应是相加的。对各种可能的产生原因及影响因素有一个更好的理解可能还会有很长一段路要走，同时也希望尽可能的节约时间和成本。什么是红斑红斑就是铁锈，暴露在腐蚀性环境中不锈钢表面产生的腐蚀的副产物，像高纯水或纯蒸汽系统。红斑的主要成分为铁的氧化物（Fe2O3,Fe3O4）,也可能包括铁，铬，镍和其它元素。通常发现红斑的地方虽然在周围水系统里面通常会发现红斑，但在热的高纯水系统，纯蒸汽发生器以及纯蒸汽分配管道里却更常见。在水系统里红斑首先出现的典型位置包括：热交换器，尤其是在热末端；泵壳及推动器；注射用水储罐的雾化喷嘴和喷射区；分支和冷凝物收集区；焊接的热影响区；已经被机械抛光但未经过适当的清洁和保护的区域；阀的隔膜；应力腐蚀裂化影响区域红斑的特性虽然从名字上来看是红色，但是发现的红斑也有其它颜色。当温度升高时，颜色会变深。在纯蒸汽系统，也可能是灰色或黑色。在早期阶段，红斑是粉末状的疏松块，很容易擦拭掉。在水系统取样点出安置0.2或0.45微米的过滤器，流几个小时就会检测到疏松的红斑。最后，红斑成为表面的附着物，或者变成光滑的硬结，擦拭已经不能将其除去。在那一点，不锈钢表面被覆盖，红斑也变得稳定，没有更多的红斑生成或分散到系统中。这可以通过过滤试验来证明。在纯蒸汽系统中，过滤器宜安装用于消声器部分。为什么不锈钢会生锈红斑是腐蚀的证明，发生在高纯水或纯蒸汽系统中的各种腐蚀包括：化学物质引起的腐蚀，在自然界很常见。常见的例子是低PH，烈性的清洁和保护物质引起的腐蚀。麻点腐蚀，通常由氯化物引起。裂缝腐蚀，比如：在垫圈下面。电化学腐蚀，与不同的金属有关，也可以发生在焊接的边缘由于过量的热改变了金属的性质，使得其不再是不锈钢。应力腐蚀开裂，通常发生在高氯环境中，尤其是高温时。颗粒间的腐蚀，比如说敏感的焊接区。接触腐蚀，环境中异物沉降引起的表面腐蚀，比如：摩擦粒子，油污等侵蚀腐蚀，尤其是在涡凹泵和高流速区域，比如：阀门或喷嘴口局部生物效应引起的腐蚀，通常发生在沉淀物或生物膜处更好的理解红斑的有效途径是弄清楚不锈钢物质经历的各种阶段，在每个阶段是什么影响了红斑的形成，这些阶段是：工厂和物质组成组装过程环境维护工厂和物质组成奥氏体不锈钢含有少量的硫磺，工厂在金属冷却过程中会生成硫化镁包含物，麻点腐蚀就与其有关。由于包含物与其他金属冷却速率的不同，使得包含物周围的铬被消耗，使其不再是不锈钢。为了降低多孔性，工厂有时候会加入铝，不锈钢表面铝的痕迹就成了腐蚀发生的位置。清洁和浸泡可以除去不锈钢表面的包含物和污染物，在表面形成富含铬的耐腐蚀膜，在组装时对耐腐蚀膜的破坏也造成了腐蚀的发生。同时工厂也详细阐明了不锈钢的组成内容应符合已建立的标准，比如：ASTM,ASME或等价的标准。这些标准都是很久以前建立的，其每种组成成分都允许有一定的变动范围，这个范围反映了标准建立时不锈钢组成控制的技术能力，现代的技术允许那些贵重的金属控制在一个较低的要求，这些金属正是不锈钢中抗腐蚀的主要承担者，通常，表面铬/铁的比例越高，耐腐蚀性越好。组装组装步骤像配置，修剪，焊接，机械抛光及研磨均会损坏工厂形成的耐腐蚀膜，造成表面污染，机械抛光中使用的研磨工具像碳化硅，氧化铝就是这样的例子研磨工具或周围环境中的小粒子可能会阻止不锈钢并成为接触腐蚀点，除非在清洁中除掉。在热影响区焊接会产生氧化物。这些区域和其他金属有着不同的冶金学，宜造成电化学腐蚀。敏感焊接区也易于发生颗粒间腐蚀。过程环境该类中的红斑与不锈钢设备或零件所处的普遍环境有关。除了高纯水和蒸汽，以下过程因素也影响着不锈钢变为红斑的趋势饮用水PH值和CO2水平经过单级反渗透或离子交换系统，比如弱酸床，所得的饮用水可能会有低的PH值，使得在蒸馏器的进水端和纯蒸汽发生器处产生红斑。饮用水中的氯在引起腐蚀的各种原因中，氯可能是最具破坏性的，因其导致应力腐蚀开裂。尽管红斑会出现在应力腐蚀开裂区域内，但红斑问题也成了微不足道的小问题，因为应力腐蚀开裂会导致大规模的破坏，需将受损区域替换，因为如此，应当特别关注氯，给与更多解释。操作温度越高，侵蚀的程度和速度就越快，受影响区域的不锈钢变得易碎，焊接也不能修复裂缝，加热会使得裂缝更加延伸，焊具也会加重裂缝，如果应力腐蚀开裂是局部的，将其成功修复就的将受损区域整体切掉，直到原始的金属露出来，将新的部分接上去。其中包括ASME管道，修复需用有R标识证书的设备来进行。一个重要的事实是氯不存在一个低的安全标准。有些误认为饮用水中氯的含量在1.0ml/lt或更低，就不需要去考虑了。事实是任何能检测到的氯进入小的裂缝并聚集形成强酸度的小室，导致形成小的麻点。当受影响区域持续浸没在水中，长时间暴露在氯中，麻点就会变深变大，最后肉眼可观察到。当该区域湿了又干，就像在水面上方的管壁上，分配管道上，小的麻点就会变成裂缝。裂缝继续蔓延扩大至出现类似的分支。区分氯和氯化物非常重要，USP指出所有制药用水必须从符合EPA饮用水标准或其它欧洲，日本相关标准的水制备。饮用水中的氯通常作为消毒剂，含量在0.5——3.0mg/lt。当水温在周围环境温度时，氯应该在前处理系统中被除去。通常的办法是活性碳过滤或注入硫酸氢钠。从另一方面来讲，饮用水中的氯化物，像氯化纳，可能比氯的含量要高。饮用水中氯化物的水平通常在100——200mg/lt.许多制药设备使用软水进入蒸馏器，如此操作了许多年，有些使用相同的系统长达25年。在蒸发器里，水被浓缩5-6次，意味着氯化物的含量在1000mg/lt或更高。另一个在高氯化物环境下使用不锈钢的例子是海水蒸发器。有大量的不锈钢构成的海水脱盐车间。标准的海水含氯化物大约19，000mg/lt。由于蒸发器里的浓缩，氯化物水平在30，000-35，000mg/lt,温度70-95℃。避免氯化物麻点腐蚀的常用办法是通过保持一定的流速，1m/s或更高，来避免停滞。引起氯和氯化物混淆的一个原因是当应力腐蚀开裂使得不锈钢受损送到化验室检测时，通常报告会说损伤是由氯化物引起的。这是可以理解的，因为氯并不是作为单独的氯存在的，化验室的证据显示氯离子是由包括氯在内发生反应得副产物。侵蚀-腐蚀水系统的某些区域易发生这类腐蚀，它可产生大量红斑。产生红斑的典型例子是：泵的涡凹简单的说，成腔作用就是在泵抽吸的地方由于低压形成小气泡。这些气泡浮到表面并爆发，冲走了小的金属离子，这些粒子腐蚀变成了红斑。主要原因是不充分的泵NPSH，其应该在设计阶段就提出来，高流速在阀门和喷嘴处高的流速会妨碍耐腐蚀膜的形成。另外，高流速会侵蚀表面并带走金属的小粒子，其会腐蚀并转化为红斑。成腔作用并不是泵中产生侵蚀的唯一原因。泵的压力与推动器最高速度的平方成正比。注意，由侵蚀带走的金属粒子随水流分布到整个系统。这类型的腐蚀比其它，像在敏感焊接区形成的红斑附着在表面，更能够延续红斑粒子的存在。用医学打个比方，侵蚀引起的红斑就像传染病，其它的红斑则不会如此明显。维护高纯水和纯蒸汽系统在使用期内都要经历维修，更换，清洁和保护。连到现有系统上的新管道和设备在连接前通常都要进行清洁和保护。新的管道和零件上会产生许多摩擦的粒子和金属碎屑进去系统，因为在清洁中，加上去的部分不是独立的。如果暴露时间、温度和浓度控制得不好，一些去红斑和清洁用的化学物质也会侵蚀不锈钢，通常这些条件也不易于控制。由于系统结构，在有限的时间内冲刷过所有的区域看起来很难。就算是控制得好，也会有侵蚀发生。这些化学物质的例子有：草酸和双氟化铵。经过化学物质的清洗，不锈钢表面很难维持它原来的电镀和抛光。一些去红斑的化学物质会留下黑块，油腻，碳化沉淀，一起被称作“污物”，其除去通常要使用碱或去污剂。特定的去红斑步骤也列出了去污物步骤。如果不能有效除去污物，那么被覆盖的表面不会形成耐腐蚀膜，污染系统下游。另一个与维护相关的红斑侵蚀是局部生物效应，被称为“微生物腐蚀”。在沉淀物和麻点下面可能会产生麻点。但是，在纯化系统和周围环路里，生物制药设备通常会有清洁和消毒的标准操作规程来控制微生物的生长和生物膜的形成，而注射用水的制备和维护在80——85℃。红斑起源的发现当检测到红斑时，第一个问题就是：源头在哪里？是在发现的地方还是从上游而来？这就是前面提到“烟枪”的寻找。一个观察者在泵的上游找到了红斑，坚持认为红斑迁移到了上游，却无法解释他是怎么完成的。当然，不是所有的红斑都是在我们发现它的地方形成的。在阀门的特氟隆横隔膜或玻璃观察窗内的红斑解释了为什么我们认为一个典型的注射用水系统包括前处理，最终处理，贮藏和分配。前处理是软化和碳过滤，但也可能包括反渗透和离子交换抛光，取决于使用到蒸馏器的类型。最终处理是使用蒸汽压缩或多效蒸馏的重蒸馏。贮藏和分配包括了储罐，甭，有使用点，相关管道，控制的回路，也可能有热交换器。因为通常是在检测到红斑以后开始寻找它的源头，那么我们就从这里开始，向上游寻找。贮藏和分配推荐第一步应该应该在储罐的进水口检测注射用水。除了在罐内和回路中产生，红斑也会被引入到罐中，认识这一点很重要。如果有红斑进入到罐内，可通过在进罐口和下游每个点处过滤同样量的水来测定。在回路的不同点可进行取样以测定是否有突然大量的红斑增加，那样会指出进一步研究（目测或内孔表面检查仪）的可疑区域，除去焊接处，可产生红斑的地方还有：-环路的泵，尤其是铸件部分。铸件处高的铁酸盐认为是红斑的产生原因，尽管几乎没有设铸件提供商同意这种说法。-阀门铸件或阀门零件-热交换器-罐的喷射球影响储罐和回路中漂浮的红斑的量的一个因素是循环/退回的比率。当高纯水碰撞可疑的不锈钢表面时红斑就会产生。流经越多的水，就有越多的红斑产生。在单线路系统中，水流经一个点只一次。在循环回路中，水离开系统前会流经一个点许多次。每次经过，都会带走更多的红斑。如果回路中退回的注射用水的量远小于循环的量，那系统中的红斑就会变得明显了。事实上，不是所有产生的疏松红斑都在水中悬浮，已部分会沉积在系统表面，同时红斑的产生也不是一个稳定的速率，当有硬的红斑形成时，他就像包衣阻止表面进一步腐蚀。注射用水蒸馏器蒸馏器是贮藏和分配的上游步骤，常常是检测是否是红斑源头的目标。尽管环路通常是连续的循环，但蒸馏器根据储罐的信号总是在开与关之间选择。大多数系统在每次开启时，都会放掉一部分注射用水来冲洗管道。典型的取样应该是在蒸馏器运行了15-20分钟以后或更长，尽管在放掉的注射用水里取样可能提供停滞期红斑积累的有用信息。如果在蒸馏器出口处检测到红斑，可以在不同的点进行取样目检或内孔检测。取样点的选择类似于环路，通常在蒸馏泵，热交换器之前或之后。在蒸馏泵入口处取样就代表了蒸发器/冷凝器的出口处。在多效蒸馏中，有需要的话可以将每个蒸馏器的效能进行取样。每当在蒸馏器进水口观察到红斑时，就会成为下游红斑的可疑源头。假设水中的胶体铁是由蒸汽运载的，蒸汽最后浓缩进注射用水里。有很多争论来反对这个假设，如果蒸发和分离可以携带胶体铁，那么内毒素和微量矿物元素像钠也会随着注射用水中内毒素和传导率的增加而被携带，但是，没有这方面的证据。蒸馏器里的相改变和分离机制在除去已溶和悬浮物质时是很有效的，从而产生高纯蒸汽，浓缩进入注射用水。这里有一个简单而无争议的方法来测定红斑是否是由蒸汽携带从给水处到重蒸馏处。存在于分离器/消除器里的蒸汽在他有机会接触到