制药设备请验验证专题知识分享

2014.12.30清洁验证知识分享讲解纲要1.清洁工艺开发2.清洁验证要点3.验证文件编写关键名词解析清洁验证清洁验证-cleaningvalidation,指的是制造行业为了证实开发的清洁工艺或者规程有效并符合法规要求，而进行的一系列验证工作。清洁工艺（cleaningprocess)Aprocessthatisusedtoremoveanyproduct,processrelatedmaterialandenvironmentalcontaminantintroducedintoequipmentaspartofthemanufacturingstream.1.清洁工艺开发1.1QBD在清洁工艺研发中的应用随着QBD在产品研发工作中推广和受到重视，我们必须思考，如何在清洁工艺开发中应用QBD理念。在清洁工艺开发过程中，应用QBD理念，需要考虑：从研发阶段搜集知识和行业经验，包括上游和下游供应商的知识；深刻理解产品特性和工艺要求深刻理解清洁工艺的适用性更早的引入法规和各类规范要求对清洁工艺开发和验证实施生命周期管理注：QBD：质量源于设计1.清洁工艺开发1.2.污染物的评估和分类一般基于理化性质，选择最难清洗的产品和活性最强的产品作为清洁工艺的目标产品产品名称溶解度(g/ml)毒性(mg/kg)A20200B5050C100100关于数据获得途径：溶解度：质量标准、化学大辞典等工具书或者通过试验测得实际数据毒性：PUBMED数据库、产品说明书1.清洁工艺开发清洁工艺中，需要考虑的清洁对象如下：药品的活性物质活性物质降解物清洁剂微生物残留内毒素残留1.清洁工艺开发1.3设备类型的考虑1.3.1专用设备VS非专用设备专用设备：如果单批次生产，根据FDA指南描述，不需要进行清洁验证。但是对于连续多批次生产的专用设备，还是需要考虑清洁问题和清洁验证非专用设备：清洁工艺开发，必须结合全部产品理化性质进行开发1.3.2产品直接接触设备VS产品非直接接触设备产品直接接触的设备：应该作为清洁工艺研发的重点，也是清洁验证的重点。产品非直接接触的设备：应该具备清洁SOP，因为风险较低，不是清洁验证重点关注的对象。1.清洁工艺开发1.3.3低风险位置VS高风险位置设备中某些特殊位置，容易被产品污染而不易清洁，例如夹角处和搅拌桨的桨叶，以及制剂设备中灌装机头等位置，对于这些特殊位置的清洁，必须在清洁工艺中详细描述，这也是清洁工艺开发中的重点1.3.4设备材质常用的制药设备材质是：不锈钢、玻璃和搪玻璃在研发清洁过程中，要考虑如下因素清洁剂和设备材质的相容性设备材质对于清洁工艺的承受性设备材质是否需要特殊的清洁工艺例如多孔材料、树脂、过滤膜1.清洁工艺开发1.3.5操作性质的考虑在清洁工艺开发过程中，需要考虑涉及操作的如下因素：单批生产，还是连续多批生产设备和产品接触时间长短问题设备的复杂性设备是单机运行，还是联机运行1.清洁工艺开发1.3.6清洁试剂理想清洁剂的要求：*theirsuitabilitytoremovetheproductresidues*theircompatibilitywithequipment*theireaseofcleaningagentremoval*lowtoxicity1.清洁工艺开发清洁剂选择思路：必须根据产品组合情况，选择有效清洁为避免后续清洁任务的增加和清洁验证的困难，尽量选择单组份清洁剂选择商业化的清洁剂，要获得配方表和化学品安全说明书中间体设备清洁，尽量选择工艺处方以内的清洗溶媒要结合实验室小试和车间研发中试工作，确定最终选择结果1.3.7清洁工艺参数选择清洁工艺开发中需要考虑的因素和工艺参数natureandstrengthoftheinteractionsbetweentheproductandthesurface反应物与设备表面的相互作用Natureoftheinteractionbetweenthecleaningagentandthesoil清洁剂与土壤的反应作用Time(dirtyholdtime,timeforeachcleaningcycle)时间（污染物持续时间，清洗周期）cleaningagentandconcentration清洁剂及浓度1.清洁工艺开发temperature;cleaningaction(flowproperties(stagnant,lamnar,turbulent)andpressure)温度，清洗操作（流动性质（停滞、层流、湍流）和压力）propertiesofthecleaningsolution(suchasionicstrengthpHcomponentsviscosity,anddensity)清洗液的性质（诸如离子强度、酸碱度、黏度、密度）1.清洁工艺开发1.3.8清洁工艺的放大清洁工艺放大的基础：充分的历史数据；工人的丰富经验；扎实的实验室研究工作；深刻的产品性质理解和清洁工艺理解；详细的工艺放大方案1.清洁工艺开发1.清洁工艺开发在工艺放大过程中，需要考察的性能指标：Finalrinsesolventanalysisforactive/degradants最终淋洗液中活性物质/降解物的分析Finalrinsesolventanalysisforcleaningagent最终淋洗液中清洁剂的分析Finalrinsewaterbioburden微生物污染水平Finalrinsewaterendotoxin内毒素水平1.清洁工艺开发1.3.9引入新产品后的变更管理如果要确保清洁验证的有效性，就需要密切关注清洁SOP的有效性。而确保清洁SOP有效性的关键问题，就是确保清洁SOP清洁对象-产品组合稳定，一旦生产线引入新产品（临时引进+长期引进）都需要考虑这个问题2清洁验证的要点2.1清洁验证的各类对象清洁的对象是什么？清洁验证的对象是什么？清洁验证取样的对象是什么？清洁验证检测对象是什么？答：设备、管道或者工艺系统答：清洁工艺（清洁SOP）答：淋洗水或者设备内表面答：选定的残留物，以及清洁剂残留2清洁验证的要点2.2产品分组产品分组在清洁SOP研发阶段要考虑，在清洁验证阶段也要考虑产品分组的原则和方法如下：选择相同设备或者相近设备生产的产品主要考虑产品（包括所有处方成分）的理化性质，如溶解性、黏度、活性等在生产的不同阶段，考察着眼点不同；在化工生产阶段，主要考察常用工艺溶媒中的溶解性，而最后药品的生产阶段，主要考察水中溶解性。推荐结果一般情况下，选择溶解性最小的产品或者处方某些情况下，也可能选择活性最强的产品作为试验产品原料药名称水溶解性乙醇溶解性毒性（mg/kg)安立生坦几乎不溶微溶5奥氮平几乎不溶微溶无盐酸美金刚溶解易溶20苹果酸易溶易溶无盐酸替罗非班极微溶微溶10综上所述，选取安立生坦作为目标产品2.3残留物质限度的确定2.3.1目视限度：无可见异物可以量化的指标：观察的视力观察室的照度，例如不低于300Lx观察时间的长短，例如不低于5分钟观察者和被观察物体的距离观察者视角角度因素2清洁验证的要点2.3.2活性物质残留限度方法一：基于TDD的计算方法方法二：基于毒性数据的计算方法方法三：基于行业一般惯例2清洁验证的要点MACO=nextTDDSFMBSTDDprevious注：MACO:maximumallowablecarryover,由前一产品向后一产品允许转移的最大残留物数量TDDprevioustherapeuticdailydose前一产品的治疗日剂量MBS:后一个产品的最小批量TDDnext后一产品的治疗日剂量SF：safetyfactor安全因子一般取1000方法一适用范围：不同品种API（或制剂）的生产次序更换2清洁验证的要点方法一：基于TDD的计算方法产品名称日治疗量mg最小批量kgMBS/TDD安立生坦50.80.16奥氮平101.50.15盐酸美金刚200.90.045盐酸替罗非班172.00.12MACO=nextTDDSFMBSTDDprevious核心：让MACO取最小值目标产品选取安立生坦，下一产品应选盐酸美金刚。计算结果MACO=mgkgmgkg225000225.02010009.0mg5方法二：基于毒性数据的计算方法MACO=nextTDDSFMBSNOEL注：NOEL:noobservableeffectlevel非显著影响水平值2清洁验证的要点NOEL=2000)(70)/(50kgkggLD注：LD50:半数致死量70kg：成人平均体重2000：经验常数方法二适用范围：中间体和API之间的更换不同新型API之间的更换主要用于TDD不可获得或不相关的物料2清洁验证的要点方法三基于行业一般惯例MACOppm=MAXCONCMBS注：MACOppm制药行业一般限度（10ppm)计算的最大允许残留量MAXCONC前一产品在后一产品中最大允许的浓度（mg/kgorppm）MBS后一产品的最小批量核心就是获得最小的MACO值方法三适用范围1毒性数据缺乏或者TDD数据缺乏2基于TDD数据或者毒性数据计算获得MACO不能接受3相同品种不同批次之间的更换另外：对于某些设备，例如烘箱、离心机、冻干机，设备侧壁和顶部，正常情况并不和产品直接接触，但是也有被污染的可能。针对这种情况，一般根据产品生理活性和毒性，设定默认限度例如10ppm就是一个常用限度，并辅助以目视检查。2清洁验证的要点补充：关于TOC在清洁验证的应用鉴于检测设备、分析方法、资料短缺等局限性，在实际做清洁验证时，有时候采用TOC表示残留物限度。TOCswablimit=VSSARFTOCFMACOTTSA注：MACO:maximumallowablecarryover,由前一产品向后一产品允许转移的最大残留物数量RFT:目标化合物的TOC回收率，以分数表示TOCFT：目标化合物碳含量，以分数表示SA：擦拭面积（cm2）SSA：设备总表面积（cm2）V：回收棉签中目标化合物的稀释溶液的体积（L）擦拭取样例：在离心机做清洁验证时，采用TOC，目标化合物为安立生坦MACO为225mgRFT取95%，实际数据以试验结果为准TOCFT安立生坦的含碳量为70.5%SA擦拭面积为100cm2SSA设备总表面积为9500cm2V稀释溶液体积为0.200L则TOCswablimit=LmgLcmm/93.72.09500%95%5.70c100mg22522TOCrinselimit=背景TOCrinseVTOCFMACOT注：MACO:maximumallowablecarryover,由前一产品向后一产品允许转移的最大残留物数量TOC背景:空白淋洗溶剂的TOC值TOCFT：目标化合物碳含量，以分数表示Vrinse：淋洗液的体积（L）淋洗取样例：在50L玻璃反应釜清洁验证时，采用TOC，目标化合物为安立生坦MACO为225mg背景TOC取1mg/L，具体数据以实际试验结果为准TOCFT安立生坦的含碳量为70.5%V稀释溶液体积为10L则TOCrinselimit=LmgLL/07.16/mg110%95%5.70mg2252清洁验证的要点2.3.3微生物限度：清洁验证的微生物限度，一般基于这样的原则来确定：对于口服产品生产的设备和设施，最后残留水的微生物限度不高于PW的微生物限度（100cfu/ml)对于注射剂生产设备设施，最后残留水的微生物限度，不高于WFI的微生物限度（10cfu/100ml）还有一种思路，就是设备清洁后的微生物残留限度不高于下一个产品的微生物限度。考虑到下一个产品可能本身还携带部分微生物负荷，因此一般对清洁后设备，给予一个较严格的系数，例如0.6，即限度=下一产品微生物限度标准*0.62清洁验证的要点对于原料药车间洁净区设备和设施，最后残留水的微生物限度不高于PW的微生物限度