前列腺疾病和勃起功能障碍的临床用药

临床药理学临床药理学第5版主编李俊第二十三章前列腺疾病和勃起功能障碍的临床用药3第1节前列腺疾病的治疗药物一、概述(一)前列腺的解剖和生理功能前列腺(prostata)是男性附属性腺中最大的不成对的实质器官,由腺组织和平滑肌组织构成。大小和形状如栗子，4cm×3cm×2cm，重量约8～20g，位于膀胱口下和尿生殖膈上方，尿道贯穿于前列腺全程，长约3～4cm。4第1节前列腺疾病的治疗药物一、概述(一)前列腺的解剖和生理功能前列腺分泌前列腺液是其最重要的生理功能。前列腺液起液化的作用，利于精子的活动，前列腺可在5α-还原酶的作用下使睾酮转化为活性更强的二氢睾酮，前列腺还有控制尿液、精液排出的功能。5(二)前列腺疾病包括先天性异常和前列腺感染性疾病、前列腺肿瘤和其他病变(前列腺增生、前列腺结石等)，其中以慢性细菌、非细菌性前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌最为常见。6药物治疗的原则合理应用抗菌药物，如复方新诺明、红霉素、交沙霉素、阿齐霉素、多西环素、头孢菌素类及氟哌酸、环丙沙星等。一般选用其中两种药物交替使用。二、前列腺炎症的药物治疗（一）急、慢性细菌性前列腺炎7二、前列腺炎症的药物治疗(二)非细菌性前列腺炎常可用多西环素、红霉素、阿齐霉素等抗菌药物治疗，用药2～4周，可能收到良好效果。8口服己烯雌酚0.5～1.0mg，1日3次，连服1～2周。前列腺溢液(prostatorrhea)严重者可口服普鲁本辛每次15mg，1日3次。(三)慢性无菌性前列腺炎9三、前列腺增生症的治疗药物10年龄增长雄性激素睾酮双氢睾酮5a还原酶5a还原酶抑制剂雄激素受体雄激素受体阻断剂细胞因子和激素的促进作用非那雄胺、依立雄胺氟他胺EGF、TGFa、TGFbFGF、IGF、PDGF、NGF雌激素、胰岛素、催乳素血小板源性生长因子（一）前列腺增生的可能病因和发病机制11（二）前列腺增生症的治疗药物治疗前列腺增生常用药物的主要作用靶点121.a1受体阻断剂特拉唑嗪（terazosin）【适应证】用于良性前列腺肥大及高血压。【药理作用】为选择性α1受体阻滞剂2.阻断血管平滑肌α1受体，对血管平滑肌有舒张作用别名：四喃唑嗪、高特灵、降压宁化学名为：1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2喹唑啉基)-4-(四氢呋喃-2-甲酰基)哌嗪膀胱颈前列腺被膜前列腺平滑肌细胞a1受体特拉唑嗪-平滑肌张力排尿改善1.13【不良反应】头痛、头晕、无力、恶心、心悸、直立性低血压等；偶见胃肠道不适、水肿、便秘、瘙痒、皮肤反应、阴茎异常勃起、情绪影响等。【禁忌证】对本品过敏者，孕妇、哺乳期妇女，严重肝、肾功能不全者，12周岁以下的儿童禁用。14【注意事项】首次或最初几次服药后可出现体位性低血压，应避免突然改变姿势或参加危险的工作。避免突然停药。15【药物相互作用】吲哚美辛或其他非甾体抗炎镇痛药与本品同用可使降压作用减弱；拟交感胺类与本品同用可使前者的升压和后者的降压作用均减弱。16【药代动力学】1.口服吸收好，Tmax=1～3h2.消除半衰期为12小时3.血浆蛋白结合率为90%～94%4.食物对生物利用度无影响。5.在肝脏代谢，5种代谢产物经粪便和尿排泄17阿夫唑嗪（alfuzosin）特点：2.消除半衰期较短，5～7h3.主要通过胆汁和粪便排泄坦索罗斯（tamsulosin）1.与特拉唑嗪比，对血压一般无影响2.Tmax=6～8h3.消除半衰期10h1.与特拉唑嗪比，对血压影响小特点：182.5a还原酶抑制剂非那雄胺（finasteride）性质：4-氮类固醇化合物睾酮双氢睾酮5a还原酶药理作用竞争性结合前列腺增生非那雄胺抑制19非那雄胺（finasteride）抑制双氢睾酮的生物活性，改善前列腺增生和脱发药代动力学特点口服吸收迅速，F=63%～68%，吸收不受食物影响Tmax=1.6～1.8h血浆半衰期为6～8h202.5a还原酶抑制剂【不良反应】【注意事项】停药后2周有反跳现象少数人可发生阳萎、性欲下降、射精障碍、睾丸疼痛、乳腺增生、皮疹、过敏反应【禁忌证】孕妇可造成男胎生殖器畸形【适应证】1.前列腺增生2.男性脱发21依立雄胺（epristeride）【药理作用】睾酮双氢睾酮5a还原酶竞争性结合前列腺增生抑制依立雄胺22依立雄胺（epristeride）药代动力学特点1.口服吸收迅速，吸收不受食物影响2.Tmax=3～4h3.血浆半衰期为7.5h4.主要经粪便排泄适应证1.前列腺增生2.男性脱发233．雄激素受体阻断药氟他胺(flutamide)【体内过程】口服吸收迅速完全，原形药及其代谢产物2-羟基氟他胺的血浆蛋白结合率均在85％以上，后者的t1/2和达峰时间分别为6h和2h。在前列腺和肾上腺中原形药及2-羟基氟他胺的分布最多，大部分通过尿液，少量通过粪便排出体外。本品不能被透析清除。243．雄激素受体阻断药氟他胺(flutamide)【药理作用】本品及其代谢产物2-羟基氟他胺可与雄性激素竞争雄激素受体，并与雄激素受体结合成复合物，进入细胞核，与核蛋白结合，拮抗雄激素对前列腺的促增生作用。【不良反应与注意事项】少数病人有乳头疼痛，女性型乳房，腹泻等。个别病人有肝功损害、精子数减少、面潮红以及血清睾丸酮反馈性升高等内分泌紊乱现象。妇女、儿童及肝功能障碍者禁用。【药物相互作用】新双香豆素与本品合用可发生凝血时间延长。25舍尼通(cerniton)【药理作用】本品可特异性阻断DTH与前列腺雄激素受体结合过程，从而抑制前列腺增生。【不良反应】个别患者可有轻微腹胀、胃灼热、恶心等。26第2节治疗男性勃起功能障碍的药物男性勃起功能障碍（ErectileDysfunction，ED）ED的发病率40～70岁男性52%全世界有数亿ED患者一、概述27第2节治疗男性勃起功能障碍的药物ED的分类1.器质性2.功能性3.境遇性常由于精神、心理因素所致28性冲动NANC内皮细胞NOSL-精氨酸O2NOHb亚酰HbGTPGMPcGMP鸟苷酸环化酶PDE-5细胞内Ca+平滑肌舒张阴茎勃起阴茎勃起的主要机制29西地那非（sildenafil）商品名：万艾可（Viagra）C22H30N6O4S分子式分子量474.576814-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰4-甲基哌嗪1991年4月，西地那非的心血管临床研究正式宣告失败1998年3月27日，作为ED治疗药获得美国FDA的上市许可二、ED治疗药物30性冲动NANC内皮细胞NOSL-精氨酸O2NOHb亚酰HbGTPGMPcGMP鸟苷酸环化酶PDE-5西地那非抑制细胞内Ca2+平滑肌舒张阴茎勃起西地那非的作用机制西地那非的作用机制31西地那非对心血管系统的影响轻度血管扩张或抗血管痉挛作用降压作用（收缩压/舒张压）【体内过程】口服吸收好，绝对生物利用度为40%作用快，Tmax=30～120min半衰期较长，为4h主要从粪便排泄主要在肝脏经CYP3A4代谢主要代谢产物为N-去甲基化合物321/41/23/41小时服药后时间35%51.3%71%82%@14分钟35%男性有反应万艾可-药物起效时间@20分钟50%男性有反应@30分钟70%男性有反应@45分钟80%男性有反应1.EardleyIetal.BrJClinPharmacol2002;53(Suppl1):61S–65S.2.Padma-NathanHetal.泌尿科学2003;62(3):400–3血清万艾可水平L33【药物相互作用】与CYP3A4的抑制剂及CYP抑制剂合用可增加万艾可的血浆浓度CYP3A4的抑制剂红霉素酮康唑CYP非特异性抑制剂西咪替丁与药酶诱导药合用，可加快其清除，血药浓度降低，以致疗效降低或丧失。利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥因、乙醇药酶诱导药34与高脂饮食同用时吸收速率降低Tmax可延迟60minCmax可下降29%与有机硝酸酯类合用时，因其对PDE5的抑制，阻止cGMP的降解而增强硝酸酯类的降血压作用。35【适应证】多种原因的ED对65岁以下ED者有效率75%对65岁以上ED者有效率67%对服用抗高血压药物或高血压ED者也有效脊髓损伤ED者前列腺切除ED者36【不良反应】中枢神经系统头痛、焦虑、面颊潮红、肌肉疼痛等循环系统心律失常、心肌梗死、心脏猝死、脑血管意外、高血压视觉系统对光敏感、视觉模糊、复视、眼内压升高、视觉蓝绿模糊等37伐地那非(vardenafil)他达拉非（tadalafil）其药理作用、不良反应以及药物相互作用等与西地那非相似。其他PDE-5抑制剂38育亨宾（yohimbine）【体内过程】口服易吸收，t1/2仅35min，用药5～7d后才能显效，服药后5～6周疗效达最佳，其代谢产物为3-甲氧基-4-羟基苯乙醇，仍具活性且可发挥长期效应。【药理作用】育亨宾是从育亨宾树皮中提得的吲哚类生物碱，它具有阻断神经节前α2-肾上腺素受体，使血管平滑肌扩张，阴茎血流量增加；还能增加外周交感神经兴奋性，从而诱发阴茎充血而勃起。39育亨宾（yohimbine）【临床应用】用于功能性勃起功能障碍，有效率约46％；对器质性勃起功能障碍无效。【不良反应】主要是中枢和胃肠症状，一般能耐受；偶见有头痛、头晕、皮肤潮红、震颤、激动、排尿困难、恶心、腹泻及胃部不适等。【注意事项】严重肾病及对其过敏者禁用，伴有肾病、心脏病、溃疡病患者慎用。【相互作用】不宜与中枢降压药可乐定同时服用，因可乐定是α2-肾上腺素受体激动药，与本品有拮抗作用。40阿扑吗啡(apomorphine)性质:多巴胺受体激动剂【药理作用】大脑多巴胺受体阿扑吗啡激活与下丘脑多巴胺D2受体结合室旁核（控制性欲）脊髓下丘脑脉冲血流入阴茎NOS激活有效率60%优点不是鸦片制剂,不成瘾不改变性欲【不良反应】恶心、嗜睡、疲乏、低血压、头晕NO41前列腺E1(prostaglandinE1,PGE1)性质:平滑肌松弛药【药理作用】PGE1阴茎海绵体PGE1受体结合cAMP腺苷酸环化酶ATP激活平滑肌松弛血管上皮PGE1受体结合抑制交感神经释放的NE活性血管扩张勃起MUSE给药经尿道给予PGE1的器具42酚妥拉明(phentolamine)性质：a受体阻断剂【药理作用】酚妥拉明a1，a2受体抑制血管扩张勃起【不良反应】低血压、心动过速、心悸、恶心、食欲不振等43阴茎海绵体内注射治疗药物直接作用于海绵体平滑肌，使动脉血管扩张，海绵窦血流增加，海绵体内压超过体动脉收缩压而使阴茎勃起【药理作用】【适应证】口服药物治疗无效的患者常用药前列腺素El、血管活性肠肽44思考题目前常用的前列腺增生症治疗药物分哪几类？各自的代表药物有哪些？简述西地那非治疗ED的作用机制。西地那非的主要不良反应有哪些？哪些药物不宜与西地那非合用？为什么？45本章幻灯作者：刘克辛（大连医科大学药学院）