化学药品研究中有关药学方面的技术问题(1)

化学药品研究中有关药学方面的技术问题一．化学药品生产工艺研究的技术要求（一）原料药方面在生产工艺方面主要有以下几项要求1工艺路线要有依据2原材料要有标准3操作步骤要具体，主要中间体和成品要有质控方法4有机溶媒残留量要检查5生产规模要逐步由小到大，强调中试规模6生产工艺或成品精制方法改变要申报7有关知识产权问题要说明1．工艺路线要有依据强调：工艺路线选择与设计的合理性化学药品/生物制品指导原则•如是创制的全新化学结构的药品，应说明所用工艺路线的依据和原理；如果是仿制的药品，则应提供几种不同的文献路线，进行分析对比，详述所采用工艺路线的理由，并说明是如何改进的和改进的依据。碳酸二乙酯碳酸二甲酸•闪点77ºC13ºC•毒性对皮肤接触有害•成本17.1元/500ml25.1元/250ml原甲酸三乙酯原甲酸三甲酯•闪点85ºC60ºC•毒性3.2-6.4mg/kg2.0mg/kg(LD50大鼠口服)对眼睛有强刺激2.原材料要有标准美国FDA关于原料药制备工艺指导原则中对“原料”的要求①是原料药的重要结构组件；②有商业来源；③其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述：④其获取方法是众所周知的（主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素）。化学药品/生物制品指导原则•原料:包括反应原料、溶剂，催化剂等。对特殊专用中间体应提供合法来源证明及质量标准。药品生产所用原料应从符合规定的单位购进。素）。手性中心引入的三种方式:第一.直接从起始原料中带入应提供控制起始原料光学纯度的方法及质量标准。第二.通过不对称合成第三.消旋体的拆分3.操作步骤要具体，主要中间体和成品要有质控方法化学药品/生物制品指导原则•对所采用工艺路线，要求写出详细的化学反应式（包括立体化学）、反应条件和操作步骤，注明投科量（并注明摩尔数）、收得率、原料的来源及规格标准，并提供工艺流程图。要详细说明各步反应的终点控制方法，主要中间体和成品的精制及质量控制方法，并提供相应的数据或图谱，以保证最终产品的质量。对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物，应说明其检测方法和控制限度。美国FDA关于原料药制备工艺指导原则对于工艺流程图及操作步骤的要求流程图应包括以下内容：①反应物（比如，起始原料与中间体等）与产物的化学结构式；②立体构型（如存在的话）；③中间体（不管是否分离出来）；④溶剂、催化剂与试剂。操作步骤①反应所用的典型设备；②反应物（起始原料或中间体的化学名称及数量）；③溶剂、催化剂与试剂（化学名称及数量）；④条件（如温度、pH、反应时间、压力等）；⑤反应终点的控制。⑥混合及分离过程；⑦原料药及中间体可能的纯化过程；⑧收率范围〔粗品和（或）纯品，重量和百分比]。原料药粗品的分离、纯化①粗品的收率范围②测定粗品纯度所做的所有分析数据③分离及纯化过程的详细说明④其他纯化过程；⑤纯品的收率范围（重量及百分比）；⑥纯化方法有助于提高纯度的证据（例如产品纯化前后的色谱图)手性药物生产工艺申报资料及审评要点（药审中心）•（1）所用的合成路线应有依据（文献或理论），注意反应条件及关键中间体的分离与纯化方法的选择，以及合成工艺中消旋化的可能性。（2）需采用具有立体选择性的方法控制手性原料、手性试剂及引入手性中心后的重要中间体的光学纯度，并提供详细检测方法及图谱。（3）对于含两个以上手性中心的药物，因最终产品中可能存在的光学异构体杂质数目多，质控难度大。此时对最终产品光学纯度控制可采用加强合成过程中工艺条件的控制，对各手性中间体及原料的光学纯度严格控制来实现。合成多肽类药物工艺路线技术要求（药审中心）•（1）一般的合成方法:•液相法:提供片段缩合的流程图,给出每步反应所用的溶剂,催化剂与试剂.•固相法:提供流程图,包括最初的缩合,常规的合成循环,包括去掉N端保护基,洗涤,中和,从树脂上切除该多肽.•多肽的修饰:应提供修饰的详细过程.•多肽的纯化:应采用合适的方法将所需的多肽从杂质中分离出来.•应详细说明粗品多肽的纯化过程.（2）反应进程的控制方法:•液相法:一般采用TLC法控制。注意采用多种展开系统。•固相法:一般采用茚三酮试剂等定性方法。（3）中间体纯度的控制方法:•液相法:主要指标有熔点、比旋度、质谱及TLC法。•固相法:一般不需控制中间体纯度,但在合成较长肽链时,应每隔5个肽键测定氨基酸序列。（4）终产品的纯化方法:•先用凝胶柱脱盐,再用制备型HPLC纯化。4．有机溶媒残留量要检查第一类溶剂：避免使用第二类溶剂：限制使用药审中心对残留溶剂检测的审评要点•一类溶剂:在制备工艺中应尽量避免使用。如实在无法代替，则在申报临床研究时，就应研究出可靠的残留量检测方法，然后对所制备的原料药进行溶剂残留量检测，根据实测情况及ICH的有关规定制订各溶剂的合理限度，并将该项检查订入质量标准，确保临床用样品符合所定要求。•二类溶剂：如制备过程中使用了此类溶剂，则在申报临床研究时，就应用可靠的方法对所制备的原料药（尤其是临床用样品）进行溶剂残留量检测，并在临床研究期间继续积累数据，报生产时将后三步反应中使用的此类溶剂订入质量标准。•三类溶剂:如符合以下三个条件之一：用于终产品的重结晶、临床剂量很大（或需长期用药）、静脉注射剂，则应在质量研究中检测其残留量，在报生产时酌情订入质量标准。如果原料药的制备工艺中仅使用了三类溶剂，其残留量的检测可采用测干燥失重的方法控制，限度一般为0.5%。5.生产规模要逐步由小到大，强调中试规模化学药品/生物制品指导原则原料药的中试规模：中试放大的具体投料量应结合该药的制剂规格、剂型及临床使用情况而定，一般每批号原料药的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。FDA关于原料药中试生产的指导原则•1.物理化学特征•(1)性质:名称,外观和各种理化性质•(2)结构:确证结构的数据和解析•2.稳定性•3.生产者的姓名和地址•4.原料药的生产•(1)原材料的质量控制•起始原料•试剂,溶剂,辅助物质的质量控制•(2)合成方法•合成全过程的流程图•反应过程的描述•终产品的纯化•(3)参比标准•5.工艺程序控制•(1)中间产品控制•(2)再加工•6.原料药的质量控制•(1)取样分析•(2)发放产品的质量控制•7.原料药的固态形式:包括多晶型现象,溶剂化物和粒子大小6.生产工艺或成品精制方法改变要申报7.有关知识产权问题要说明药品注册管理办法•第十一条申请人应当对所申请注册的药物或者使用的处方﹑工艺等,提供在中国的专利及其权属状态说明,并提交对他人的专利不构成侵权的保证书,承诺对可能的侵权后果负责.•第十二条药品注册申请批准后发生专利权纠纷的,当事人应当自行协商解决,或者依照有关法律﹑法规的规定,通过司法机关或者专利行政机关解决.（二）制剂方面1剂型的选择要有依据2处方的规格，辅料的筛选要有研究资料3制备工艺要详细，要体现合理性的原则4中试生产要强调规模1剂型的选择要有依据化学药品/生物制品指导原则•研究任何一种剂型,首先要说明选择该剂型的依据,有何优点或特点。同时要说明国内外有关该剂型的研究状况,并提供相关文献资料.2处方的规格，辅料的筛选要有研究资料主药与辅料的相互作用要研究辅料的筛选要择优辅料来源要规范制剂的基本性能要评价制剂影响因素与包装材料要考察⑴主药与辅料的相互作用要研究(2)辅料的筛选要择优分散片中辅料的筛选•没有选用优质的崩解剂•没有选用亲水性的粘合剂•没有选用适宜的助流剂(3)辅料来源要规范关于药用辅料的申报要求及技术审评要点（药审中心）•一、新药申报中药用辅料的原则要求•1、原则上制剂中所使用的辅料应有正式的药用标准、或被主管部门认可的执行标准。•2、制剂中所使用的辅料应有合法的来源：包括国内被有关部门批准作为药用辅料正式生产、或具合法的《进口药品注册证书》及口岸药检报告。•3、正式的药用标准包括中国药典、国外药典、部颁标准、地方标准。•4、除特殊情况外，具正式药用标准的辅料，一般不要求省级药检所复核。二、新药申报中有关药用辅料的特殊情况•1、由申报单位进口并仅供自己申报的制剂品种使用、且用量很少的辅料，不必要求申报单位提供《进口药品注册证书》及口岸药检报告；但申报单位须提供该辅料的国外药用依据及其有关质量标准（包括原生产厂家标准或国外药典标准）和检验报告（包括自检报•2、对于国内正式药用标准中未注明其具体用途的辅料，如应用于注射剂，建议申报单位在一定的依据基础上，制订其内控标准；若用量较大，建议此质量标准经省级药检所复核。•3、对于口服制剂中已广泛应用的少量色素、食品添加剂，申报单位应提供其相应的食品标准。•4、对于制剂中常用的辅料，但没有国内正式药用标准、而有国外正式药用标准的，要求申报单位参照国外标准制订其内控标准。如属于注射剂中用量较大的辅料，建议此内控标准经省级药检所复核。•5、其他情况应按新辅料申报，获准后方可使用。(4)制剂的基本性能要评价制剂基本性能评价项目片剂外观、硬度、溶出度或释放度，流动性、可压性胶囊剂外观、内容物流动性、溶出度或释放度颗粒剂性状、粒度、溶化性注射剂外观、色泽、澄明度、PH滴眼剂溶液型：性状、澄明度、PH混悬型：沉降体积比、粒度软膏剂性状、均匀性、分层现象（如乳膏剂）口服溶液性状、色泽、澄清度、PH透皮贴剂性状、透皮速率、释放度、粘着性(5)制剂影响因素与包装材料要考察3制备工艺要详细，要体现择优的原则4中试生产要强调规模中试规模：片或胶囊剂：10000片（或粒）特殊剂型品种应根据具体情况掌握。ICH及USP要求2批中试规模，一批：10万片或粒，一批可稍小些（2万5千～5万）关于确定药物有效期的一般原则（药审中心电子刊物2002年7月17日发布）中试规模的界定应与具体的制剂特征结合起来，一般制剂要求至少为药检所质量标准复核所需送检量的10倍以上；注射剂如为经GMP认证的车间生产，申报时中试规模量可以适当减小。FDA关于制剂中试生产的指导原则•1.组分:列出生产药物制剂的所有物质的名称和质量规格.•2.组成:单位制剂的定量组成.•3.非活性成分:叙述所有非活性成分的规格和分析方法,特别是可能有毒性的成分.•4.生产者的姓名和地址.•5.生产和包装•(1)生产操作•(2)再加工•6.制剂的规格和分析方法•(1)取样方法•(2)半成品控制•(3)终产品的规格和分析方法美FDA关于药物脂质体的技术指导原则•药物脂质体制剂对制剂生产条件的变化是敏感的，包括制剂的生产规模的改变。因此，在制剂工艺的确定过程中，需要对各种工艺参数进行确认，如规模、剪切力、温度等等。如果工艺的关键参数发生改变（如规模、剪切力、温度等），则对改变工艺后生产的脂质体制剂应重新进行药学方面的研究，甚至可能会要求进行体内的研究。对无菌过滤操作的要求•脂质体的成分会阻碍滤材与微生物的吸附反应，从而使微生物通过滤膜，因此制剂工艺的验证工作应提供拟使用的无菌过滤滤膜的微生物限量控制标准.。滴眼液三批放大试验样品及检验结果样品批号020040200602008投料量（支）100010001000成品量（支）975980977外观色泽无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体pH值7.267.257.25澄明度符合规定符合规定符合规定粘度（mPa·s）23.123.023.2渗透压（氯化钠等渗当量）1.011.021.00装量符号规定符合规定符合规定主药标示含量（％）100.799.9100.5二．化学药品结构或组分确证的技术要求化学药品/生物制品指导原则•新药申报单位在进行药品注册的申请中，必须报送原料药化学结构的研究资料，包括结构确证的方法、试验数据及图谱、对图谱的解析及综合分析的结论等。凡合成、半合成药物，天然物中提取的单体，以及多组分药物中的主要组分，均应确证其化学结构（包括构型）。(一)对不同类型药品的要求1．按新药审批办法的规定要求分类：一类新药（未在国内外上市销售的原料药）充分(图谱和数据)详细(综合解析)二、四类新药（在国外上市销售但尚未在国内销售的原料药或已有国家标准的原料药）(1)有对照品的(2)有文献资料的数据和图谱(3)既无对照