化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分

化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所一.概述(一)创新性化学药物药学研究与技术评价的基本思路药物研发过程中认知与确认PhaseIIbPhaseIII耐受性人体药动-药效有效性与安全性剂量/暴露-响应剂量调整明确适应症安全有效性PhaseIPhaseIIaPre-Clinical有效性、毒性药动-药效注册PhaseIV相对于竞争者的结果、治疗指数、规范使用对药物&疾病模型的信心不确定性LalondeRLetal.,Model-baseddrugdevelopment.ClinicalPharmacologyTherapeutics2007;82:21-32发现与认知认知与确认高风险想法药物11-15Years发现探索研究充分研究I期015510II期III期长周期新药平均研发时间升至14年3.25.15.96.12.54.45.56.32.42.12.81.802468101214161960s1970s1980s1990sApprovalPhaseClinicalPhasePreclinicalPhase8.111.614.214.2DevelopmentTime(Years)TOTALDRUGDEVELOPMENTTIMEFROMSYNTHESISTOAPPROVAL高投资5000个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物研制/临床前研究5-61-21-2I期临床试验II期III期注册总计31-211-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间每个处方药的花费（百万美元）资料来源：PhRMA年报2003年系统复杂新药研发竞争激烈，研发投入不断增加极低的临床前成功率（5个/5000-10000个）极低的药品上市率（1个/5000-10000个）从研发到上市约需11-15年的时间每个药品的平均研发费用约8亿美元药品研发所面临的上市审查愈加严厉每10个上市的药物，只有3个能够赢利大量专利药到期的压力仿制药和创新药药学研究特点比较仿制药创新药化合物、剂型明确目标的不确定性研究周期短研究周期长风险在于质量风险在于安全、有效药学是“关键性研究”药学是“支持性研究”创新药与仿制药药学评价的主要关注点仿制→创新评价目的上市质量控制→阶段性质量控制评价策略终点评价→过程评价评价思路较单一的药学评价→多专业综合评价评价阶段主要在临床前完成→分阶段完成仿制药药学研究特点分析仿制药研发总体假设---研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础，则就具有相同的临床疗效和安全性础对于仿制药,药学研究是关键性研究制备出相同结构的化合物保证原料药、制剂的质量与已上市产品相当临床研究的验证性地位例如固体口服制剂的生物等效性研究是评价仿制成功与否的关键证据,弥补药学研究的局限仿制药的研发风险主要来自药学研究药学研究成功与否决定研发的成功与否仿制药药学研究的特点针对上市产品质量控制的药学研究在临床前就应基本完成仿制药药学评价的特点在申报临床时基本完成，并且是围绕所做的研究工作是否能够保证上市产品的质量可控进行评价创新药药学研究特点分析创新药的研发思路---假定一个化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证、修正或推翻假设；在这个过程中观察安全性问题；最终，评估出所研制药物临床应用的风险/利益比。临床研究是创新药研发的“核心”创新药的开发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因临床应用风险/利益比的评估需要依据临床研究数据药学研究的目标最终目标是建立上市产品的质量控制体系，保证上市产品的质量稳定性、可控性在研发过程，实现这一目标的可能性？必要性？对于创新药,药学研究是支持性研究创新药物研究特点之一:不确定性(一)化合物的性质需进行大量的探索和研究工作实例1.提高血浆中稳定性实例2.增加离解基团-水溶性-口服吸收-有效性实例3.增加助溶基团实例4.延长半衰期目标特征(TPP)化合物特征临床前数据时间“桥接”-体外数据动物模型I期临床剂型•提高生物利用度•优化稳定性采用新的II期临床剂型不改变II期临床剂型“桥接”-体外数据-人体PK研究最终剂量&TPPIII期临床剂型接近上市剂型•适宜的生物利用度•确定的稳定性(二)剂型、处方和规格选择剂型的考虑要点之一产品起始目标特征（TPP）􀂾---给药途径􀂾---给药剂量􀂾---给药频率􀂾---立即/维持释放􀂾---目标分布选择剂型的考虑要点之二物理化学特征---化学稳定性（固态和溶液中）---物理稳定性（吸水性、结晶修饰、熔点等）---溶解性---分离系数---渗透性---与其他成分的兼容性选择剂型的考虑要点之三生物利用度应在临床前研究中评估药物在人体内的特性：---在人体模型中使用体内药物吸收模型---设计一个能够预测人体内特征的动物模型（狗，猴子）生物利用度药代动力学（药时曲线下面积，半衰期，最高血药浓度）新药的生物利用度受到下列因素的影响：溶解/吸收行为药物的BCS分类---BCS1：高溶解度，高通透性BCS2：低溶解度，高通透性BCS3：高溶解度，低通透性BCS4：低溶解度，低通透性其他影响因素，如：食物、消化道分解、快速消除等有限的生物利用度需要使用特殊剂型情况C:有限的口服生物利用度(通过消化道分解、快速消除等)情况A:无限的口服生物利用度(易溶，易吸收)简单的剂型，如：溶液将原料药装入胶囊将制剂装入胶囊情况B:有限的口服生物利用度(难溶/难吸收)需要特别方法/剂型，如：减小原料颗粒大小，采用无定型颗粒脂质载体(SEDDS,微乳剂等)固体分散剂/溶液(加入增溶剂，如分散片、颗粒剂等)需要采用特殊方法，如：前体药物,改进释放速率的剂型等研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)剂型的选择---口服剂型研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)剂型的选择---非胃肠道给药剂型化合物分子的稳定性是决定剂型选择策略的关键化学稳定性(水解，氧化等)物理稳定性(单个粒子大小，聚合度等)其他稳定性因素(浸润，吸收，容器完整性等)采取的策略使用冻干剂型使用标准包装(通常使用玻璃瓶)研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)剂型的选择策略---目标产品特征，物理特征和生物利用度是选择一个新化合物研究阶段剂型的主导因素研究阶段剂型应确保质量可控并有较好的稳定性在早期临床研究中，应考虑采用生产方法简单并保证快速供应的剂型全面开发阶段(Ⅱ期、Ⅲ期临床研究)剂型的选择商业因素目标产品特征成本,投资,供应链时限上市剂型活性成分特性工艺选择临床数据溶解性原则安全、有效的剂量吸收速率剂量范围稳定性生物利用度固态特性药代动力学特征与其它成分的相容性质量质量标准法规要求稳定性工艺稳定全面开发阶段(Ⅱ期、Ⅲ期临床研究)剂型的选择策略---临床数据，质量和目标产品特性对上市剂型的选择起主要作用确保研究阶段剂型与全面开发阶段剂型具有同等疗效处方和工艺的选择应保证生产工艺的稳定并保证药品质量的稳定例1.某1类创新药例2.XXXX片剂处方1药物粉末40mgI期处方2胶囊剂1、5、10mgI期处方3片剂1、5、10mgII期处方4片剂5mgIII期(三)质量研究由于所开发化合物的性质、剂型的不确定,带来质量研究的不确定性:---根据化合物的结构,制备工艺的选择,对相关的杂质要进行定性和定量研究,测定的方法要进行探索、确定和验证;---杂质的限度需要根据药理毒理或临床的研究结果并结合制备工艺放大的研究结果综合考虑才能确定。(四)稳定性面对一个全新的药物其稳定性如何,光、温度和湿度对其的影响程度如何均未知,需要进行深入的研究,逐渐认识和了解;根据药物和剂型的特点选择合适的包装材料,确定药品的包装,制订产品的有效期;需考虑到不同上市国家和地区的气候条件,可能需要进行多气候带的稳定性研究。创新药物研究特点之二:阶段性根据药物开发进程，分阶段推进---进入不同的研究阶段，对研制样品安全性、有效性和质量可控性研究的要求是不同的也就是说，相应阶段的临床试验需要相应的质量控制研究和安全性方面数据的支持1.研究阶段(临床前研究、Ⅰ期临床研究)这个阶段属于药物研发的初期,也是淘汰率最高的阶段,一般来说这个阶段的淘汰率在85%以上。药学研究特点:---原料药用量大(供动物试验)---制剂的剂型未定且用量小---研究以快为主原料药制备工艺研究制备工艺应有依据,可对工艺中产生的杂质(反应副产物、有机溶剂、重金属等)进行有效地控制;重要的起始原料和中间体质量要有保证（合成工艺、结构和构型、含量和杂质等);需制备充足的原料药和制剂,以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究;采用适宜的方法进行结构测试、分析和解析，可推断或验证目标化合物的结构（包括构型）如为多组分药物，则应固定各组分的组成及比例制剂处方与工艺研究此阶段一般可采用一些工艺简单,影响因素少的剂型;如人体药代动力学试验结果显示药物的吸收、代谢等不能满足目标适应症的临床需要，则应对化合物的结构进行改造，或者改变剂型或工艺等;处方应结合剂型的一般要求，进行适当的筛选，尤其是新的活性成分或新辅料使用的情况下，应进行主辅料相容性试验;制备工艺应综合考虑剂型的一般制备工艺及主药的性质（晶型，在不同酸度、温度和湿度条件下的稳定性等），得到质量稳定，且符合剂型质量要求的样品;为保证临床受试者的安全与临床样品的质量,按照法规的要求,临床研究用样品应在符合GMP要求的车间生产。质量控制在此阶段的质量研究一般可采用“通用”的方法,按照药典对原料药和制剂的一般要求,进行相关的研究,以保证化合物的质量的可控。重点关注影响样品安全性的项目：杂质、溶剂残留、溶液的颜色、无菌（无菌工艺和无菌检查）、热原或细菌内毒素、新辅料、药物传输系统（剂型特点，装置的特点，潜在的快速或过度释放，粒度分布等）等安全性检查项目采用的方法应可行，包括方法的选择和验证其他项目的方法可以在临床试验期间不断完善稳定性需设计各种条件的强制降解,了解原料药的降解途径与降解产物,为原料药的包装与贮存条件的确定、制剂剂型与工艺的确定等提供参考。由于化合物的处方工艺会发生变化,因此仅需提供初步的稳定性研究的方案和数据。2.全面开发阶段(Ⅱ期临床研究、Ⅲ期临床研究)这个阶段属于药物的全面开发阶段,通过对化合物的毒性和疗效的全面研究,对拟开发化合物的开发价值有了充分的认识。在此阶段的研究中,对于CMC来说需要对药物的剂型、处方、规格进行适宜的变更,以达到降低毒性、提高疗效的目的。如处方、工艺或所用的原辅料发生了变化应进行相关的桥接试验。原料药制备工艺进行工艺放大研究和工艺验证研究（包括：设备的选择和评估；原材料和试剂的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围）进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺制剂处方与工艺研究该阶段,基本确定了药物的剂型和规格,故需要对药物的处方和制备工艺进行的详细研究和筛选,并进行工艺放大研究和工艺验证研究。（包括：设备的选择和评估；原料药的质量和辅料的规格对产品质量的影响；工艺条件和工艺参数，以及工艺参数的可接受范围；工艺步骤的评估，确认可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围）进行工艺放大的质量风险分析，尽量降低放大过程的风险，固定完善制备工艺临床研究用样品应在符合GMP要求的车间生产。质量控制因药物的处方工艺基本确定,故需进行全面的质量研究工作。如:对有关物质检查、含量测定等需要进行详细的方法学研究,以考察方法的可行性。重点针对工艺放大样品进行质量研究，积累工艺放大后样品质量变化的数据，并通过工艺放大样品的研究，进一步验证方法的可行性。根据不同规模样品的数据积累、毒性研究和稳定性试验结果，确定影响产品安全性项目的限度，制订并不断修订完善质量标准，以有效地控制产品的