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化疗的基本知识及常用的化疗新药化疗的基本知识•化疗的目标及分类•化疗适应症(适用、慎用/禁用)•化疗药物分类(来源/化学结构、增殖动力学)•化疗药物的药理作用机制•多周期给药、联合化疗•化疗不良反应•化疗失败及耐药第一部分化疗的目标•治愈肿瘤•延缓癌肿转移•减轻肿瘤症状•尽量减少毒性反应化疗的分类•根治性化疗•辅助化疗——根治性手术后•新辅助化疗——手术或放疗前•姑息性化疗•研究性化疗慎用或禁用化疗(停药指征)•骨髓造血功能差,白细胞总数4.0109/L,或血小板计数80109/L•心、肝、肾功能异常者,肾上腺皮质功能不全者•有严重感染、发热和其他并发症•Karnofsky评分40分•婴幼儿尤其3个月内或3岁以下,而肿瘤对化疗不敏感者•70岁而肿瘤属化疗效果不肯定者•精神病人或完全不能合作治疗者•贫血、营养不良及血浆蛋白低下,一般状况衰竭者•食管、胃肠道有穿孔倾向者•妊娠、哺乳妇女不宜使用•过敏体质患者慎用化疗适应症(适用、慎用/禁用)1940‾1970‾1990‾肿瘤药物的发展氮介1942年近代恶性肿瘤化疗学形成的起点顺铂、阿霉素1970年代肿瘤内科治疗一个新的里程碑紫杉醇类近年来作用机制新颖,最重要的是抑制微管蛋白聚合的的抗癌药物培美曲塞化疗药物的分类按抗癌药物的来源、化学结构分类按细胞增殖动力学分类•烷化剂氮介、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、白消安•抗代谢药物甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、环胞苷、吉西他滨、培美曲塞•抗癌抗生素阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素、放线菌素D、表阿霉素、米托蒽醌•抗癌植物类长春瑞宾、长春新碱、VP-16、伊立替康、紫杉醇、多西他赛•激素及内分泌药物泼尼松、已烯雌酚、他莫昔芬、来曲唑•杂类卡铂、顺铂(铂类)、去甲斑螯素•生物反应调节剂干扰素、IL-2、香菇多糖、胸腺肽按抗癌药物的来源、化学结构分类细胞周期非特异性药物(CCNSA)杀死各时相的肿瘤细胞(包括G0期细胞)烷化剂、抗癌抗生素、激素类呈剂量依赖性(正相关)大剂量间歇给药细胞周期特异性药物(CCSA)杀伤增殖期(S期、M期)的细胞,G0期细胞不敏感抗代谢药、抗癌植物药给药时间依赖性持续性输注、小剂量给药周期时相特异药物——药物选择性作用于某一个时相按细胞增殖动力学分类抗代谢药(培美曲塞)S(2-6h)DNA合成G2(2-32h)DNA合成后期M(0.5-2h)有丝分裂期烷化剂抗癌抗生素G1(2-h)DNA合成前期G0期(静止期)长春碱类药物有丝分裂抑制剂紫杉类(多西他赛)化疗药物作用各细胞周期各类抗肿瘤药杀灭骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线1000.10.01110剂量剂量剂量ABC细胞数%氮介丝裂霉素烷化剂抗癌抗生素周期非特异性药物周期特异性药物干扰DNA合成药物阻止有丝分裂药物骨髓干细胞淋巴瘤细胞化疗药物的药理作用机制(一)影响核酸(DNA,RNA)生物合成的药物•①阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药,如5-氟尿嘧啶等。•②阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药,如6-巯嘌呤等。•③抑制二氢叶酸还原酶的药,如甲氨蝶呤等。•④抑制DNA多聚酶的药,如阿糖胞苷。•⑤抑制核苷酸还原酶的药,如羟基脲。(二)直接破坏DNA并阻止其复制的药物•烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。(三)干扰转录过程阻止RNA合成的药物•抗癌抗生素,如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。化疗药物的药理作用机制(四)影响蛋白质合成的药物•①影响纺锤丝的形成、微管蛋白聚合。长春碱类和鬼臼毒素类、紫杉类属本类药物。•②干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉酯碱。•③干扰氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。(五)调节体内激素平衡发挥抗癌作用的药物肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素等。化疗药物的药理作用机制•培美曲塞多西他赛为什么化疗要多周期、联合给药?化疗药物多周期治疗?---化疗药物杀灭肿瘤细胞的一级动力学规律不论总的瘤细胞负荷的数量如何,一定量的抗癌药只能杀灭一定比率、而非固定数量的瘤细胞。所以必须反复多次化疗才有可能得到完全缓解。10010.10.010.0010.000110药物剂量/单位时间100101102103104105106残存细胞百分比细胞总数为何采用联合化疗?•①不同药物作用于细胞周期的不同时相•②肿瘤细胞的时相差异,单一药物难以完全杀灭•③优化的多药组合可能发挥协同作用•④避免毒性相加的优化组合,有利于减轻化疗毒性•⑤GoldieColdman假说提示多种有效药物联合有利于提高疗效化疗药物的不良反应抗癌药物不良反应发生时间即刻反应早期反应中期反应后期反应用药当日当日3日714日1428日26个月56年过敏性休克恶心、呕吐骨髓抑制皮肤色素沉着肺纤维化继发性肿瘤心律失常发热口炎重要脏器损伤充血性心功不全注射部位疼痛过敏反应腹泻神经损害流感样症状脱发生殖系统毒性周围神经炎肾毒性免疫抑制内分泌异常WHO对化疗不良反应的分类急性和亚急性毒性用药后3个月以内发生的毒性慢性和后期毒性发生在用药后3个月至数年•普遍性毒性:抗癌药物一般共有的食欲不振、恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发•特殊性毒性:与特定药物有关长春新碱:神经毒性环磷酰胺、异环磷酰胺:尿路刺激症状、出血性膀胱炎蒽环类药物:心肌毒性博来霉素:肺毒性L-门冬酰胺酶、博来霉素、紫杉醇:过敏反应顺铂:肾毒性、高频听力障碍影响不良反应发生的因素化疗药物种类、剂量、应用方式用药方案(药物组成、用药顺序)是否合并放疗以往治疗情况(用药总量、治疗方案数量、是否接受过放疗)与末次治疗的间隔时间全身状况是否合并其他疾病治疗性因素患者本身因素药物疗效增强疗效降低毒性增强毒性降低苯巴比妥CTXCTX氯霉素CTXCTX类固醇CTX,MTXCTX二性霉素BBCUN,5-FUBCUN维生素ABCUN,5-FU水杨酸MTXMTX头孢噻吩MTX青霉素MTX卡那霉素MTX别嘌呤醇6-MP6-MP消炎痛MTX,5-FU洋地黄甙ADM酒精PCZ利尿酸DDP呋喃苯胺酸DDP磷霉素DDP氨基甙DDP,ADM化疗药物与其他药物间的相互关系CTX:环磷酰胺;MTX:甲氨碟呤;BCUN:卡氮介;5-FU:氟尿嘧啶;6-MP:巯嘌呤;ADM:阿霉素;PCZ:甲基肼;DDP:顺铂不良反应分级标准•Karnofsky毒性分级分级内容+轻度反应、不需要治疗++中度反应、需要治疗+++重度反应,威胁生命,但可恢复++++严重反应,直接致死或促进死亡•WHO分级标准:0、I、II、III、IV化疗毒副作用及处理毒副作用处理局部毒性停药、生理盐水稀释、2%利多卡因封闭恶心、呕吐5-HT3受体拮抗剂昂旦司琼、托烷司琼、格拉司琼骨髓抑制rhG-CSF、rhIL-11肝损害停药、谷胱甘肽、葡醛内酯(肝泰乐)肺损害皮质类固醇激素、吸氧、维生素心脏损害控制剂量脱发及皮肤损害戴冰帽肾和膀胱损害美司钠预防、避免与头孢类及氨基苷类药物同用过敏性反应用药前应用地塞米松、皮质类固醇类激素神经毒性对症治疗、减量、停药抗肿瘤药物非血液毒性时剂量调整出现III-IV度毒性再次给药剂量减少25%-50%再次减少25%-50%或停药调整剂量后仍导致III-IV度毒性抗肿瘤药物血液毒性时剂量调整药物白细胞数4109/L血小板数120109/L白细胞数3.9-2.5109/L血小板数119-75109/L白细胞数2.5109/L血小板数75109/L阿霉素环磷酰胺表阿霉素氟尿嘧啶甲氨碟呤奥沙利铂长春花碱吉西他滨依托泊苷建议剂量的100%建议剂量的50%每周检查血象,待正常后再用药药物白细胞数3.5109/L血小板数100109/L白细胞数3.4-2109/L血小板数99-60109/L白细胞数2.0109/L血小板数60109/L顺铂长春新碱长春瑞宾紫杉醇多西他赛建议剂量的100%建议剂量的50%每周检查血象,待正常后再用药化疗失败的原因•对抗癌药物敏感的肿瘤化疗无效,或治疗后复发•化疗方案、给药剂量、途径、持续时间等治疗策略不合理•首次治疗不彻底•没进行有效的减少肿瘤负荷的手术和(或)放疗•癌细胞进入“庇护所”,如癌细胞进入血脑屏障后,因大多数抗癌药物不能或很少透过血脑屏障而使之形成转移•组织学存在着多成分细胞,化疗消灭了敏感细胞而拒抗肿瘤细胞却残存繁殖•癌细胞产生耐药性—主要根源之一化疗药物耐药性的产生原因•癌细胞膜通透性的改变,化疗药与携带物异常结合使药物进入癌细胞受阻•抗癌活性物质分解过程加速,药物相对浓度降低•有关酶的减少或活性改变,药物难以转化成有效成分•合成靶酶活力增加,或出现新的染色体而合成新靶酶•癌细胞代谢变化所致的反馈机制变化•癌细胞中所含修复酶活力的增加•癌组织血运或血供变化,药物到达靶组织的浓度降低•癌细胞进入庇护所•抗癌药对癌细胞的影响未达损害下一代细胞正常增殖或代谢,而产生异常的遗传信息而致耐药常用的化疗新药第二部分常用的生物碱类化疗药多西他赛(多帕菲)紫杉醇长春瑞宾(复昔/欣瑞金)---影响微管蛋白的聚合、阻碍纺锤丝的形成伊立替康(亿迈林)---诱导DNA损伤,阻断DNA复制,引起细胞死亡多帕菲——多西他塞注射液光明、希望缘自多帕菲!联合顺铂唯一胜出长春瑞滨联合顺铂标准方案,成为FDA2003年批准的肺癌一线新含铂方案,并成为NCCN2005年推荐的肺癌一线治疗方案。含多西他赛的辅助化疗方案已经成为乳腺癌术后辅助治疗中颇具优势的方案,给更多的患者带来了长期无病生存的希望DCF方案成为晚期胃癌治疗新的里程碑,其疗效结果也成为其他新的联合化疗的比较标准是迄今为止第1个也是唯一的对激素耐药的前列腺癌患者具有明确生存益处的化疗药物,在前列腺癌的治疗和研究中具有里程碑意义。多帕菲临床推荐•以多帕菲为基础的化疗方案,可作为淋巴结阳性的乳腺癌患者术后辅助治疗的首选•多帕菲联合蒽环类,可作为一线治疗局部晚期或转移性乳腺癌的联合化疗方案•多帕菲与顺铂联合,是一线治疗晚期非小细胞肺癌的理想方案•在蒽环类治疗失败或耐药的转移性乳腺癌患者中,多帕菲作为二线用药,疗效确切•以铂类为基础化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌中,多帕菲仍为活性很高的单药•多帕菲与卡培他滨联合,可作为二线治疗晚期乳腺癌的首选•多帕菲尚适合卵巢癌、胃肠道癌、头颈部癌等的治疗多西他赛的不良反应与禁忌症•骨髓抑制:主要剂量限制性毒性是中性粒细胞减少,呈剂量依赖性•过敏反应•体液潴留和水肿•胃肠道反应:腹泻、恶心、呕吐注:其不良反应皆常见,且容易处理预防使用地塞米松一、不良反应二、禁忌症1、对多西他赛或吐温-80有严重过敏史的病人;2、白细胞数目小于1500/mm³的病人;3、肝功能有严重损害的病人。以下患者禁用欣尔金——紫杉醇注射液广谱抗肿瘤活性,对多种人癌细胞有显著抑制作用•适应症:卵巢癌、乳腺癌、NSCLC、恶性黑色素瘤等•常用剂量:135-175mg/m2•是首个第一代紫杉类抗癌药物,是非小细胞肺癌、晚期卵巢癌、乳腺癌辅助治疗的一线治疗药物。该药于1992年获得FDA批准在美国上市。“紫杉醇+顺铂”为标准方案非小细胞肺癌的一线治疗。•紫杉醇是上世纪90年代国际上广泛认同的、突破性的抗癌药物,在抗肿瘤药物中市场份额占首位,至1999年,其年销售额已达10亿美元。•目前厂家较多,泰素为代表紫杉醇的作用机制和临床推荐作用机制诱导和促进微管蛋白聚合,抑制细胞有丝分裂和增殖诱导癌细胞凋亡增强机体免疫力临床推荐1、难治性卵巢癌的首选用药2、乳腺癌现行治疗的一线方案3、非小细胞肺癌的一线治疗用药4、其他敏感的恶性肿瘤化疗用药(头颈部肿瘤、消化道肿瘤等)紫杉醇不良反应•骨髓抑制:为剂量限制性毒性,呈时间依赖性,IV度中性粒细胞减少发生率为47%,延长输注时间可增加其骨髓毒性•过敏反应:40%,为剂量非依赖性毒性•神经毒性:60%,与顺铂联用尤为突出•心血管毒性:限制了其在乳腺癌等方面的应用•骨关节和肌肉疼痛:35%,在接受G-CSF治疗的患者中更为常见•胃肠道反应•肝脏毒性•脱发:较严重,80%紫杉醇•过敏反应和骨髓抑制严重
本文标题:化疗的基本知识及常用的化疗新药
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