医本-抗菌药物

有14-16元大环内酯环结构的抗生素。一.分类：天然大环内酯类：第一代，窄谱半合成大环内酯类：第二代，广谱第一节大环内酯类(macrolides)抗生素一代：14元环：红霉素（erythromycin）。1952年16元环：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素。半合成大环内酯类：二代14元环：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素。15元环：阿奇霉素（azithromycin）。16元环：罗他霉素、交沙霉素（josamycin）。对G+菌、部份G-菌、厌氧菌抗菌活性强。抑菌作用。对产β-内酰胺酶的葡萄球菌和MRSA有一定的抗菌活性。对衣原体、支原体有良好的抗菌作用。有抗生素后效应（PAE）。二.抗菌作用作用机制：与核糖体50s亚基不可逆结合，抑制转肽作用和阻断肽酰基t-RNA移位，从而阻碍了细菌的蛋白质合成而起到抑菌作用。使细菌处于静止状态。高浓度可杀菌。（不良反应）抑菌药大环内酯类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱大环内酯类抑制蛋白合成机制1.靶位结构改变主要机制耐药基因表达甲基化酶核糖体50S亚基的一个残基甲基化不能与作用位点结合。三.耐药机制大环内酯类2.产生灭活酶质粒介导红霉素酯酶，2-磷酸转移酶，水解内酯环、或磷酸化反应。3.主动外排机制增强耐药基因编码能量依赖性主动外排功能蛋白质，加强外排，使细胞内的药物浓度降低。体内过程：胆汁浓度高，不易透过血脑屏障，碱性环境抗菌活性强，t1/2为2hr，主要在肝代谢，肠肝循环。四.红霉素（erythromycin）琥乙红霉素、乳糖酸红霉素、硬脂酸红霉素抗菌谱：对G+菌作用强，金葡菌、肺炎球菌、链球菌、白喉杆菌感染。对部分G-菌敏感，如脑膜炎球菌、百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌。对肺炎支原体、沙眼衣原体、螺旋体有效。不良反应：胃肠道反应，多见，如恶心、呕吐等，肝损害（转氨酶升高），耳鸣，暂时性耳聋：少见。少数过敏反应，如药热、皮疹。五.半合成大环内酯类特点：对胃酸稳定，生物利用度高，血药浓度高，t1/2延长，68h，对金葡菌、链球菌有明显PAE，常用制剂：14元环：罗红霉素、克拉霉素15元环：阿奇霉素（抑菌、杀菌）16元环：罗他霉素阿奇霉素（azithromycin）广谱。对G-菌强、G+菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体等均敏感。有较强的杀菌作用。PAE效应强。作用特点：第二节林可霉素类抗生素林可霉素(lincomycin):天然抗生素，口服不吸收。克林霉素（clindamycin）：半合成，口服吸收好，作用强4-8倍。对G+菌敏感：球菌类，部分G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。对厌氧菌作用强，机制：与细菌核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶活性。不宜与大环内酯类合用？林可霉素，克林霉素：临床应用金葡球菌感染引起的骨髓炎（骨分布高）首选呼吸道感染、败血症、软组织感染。心内膜炎等。厌氧菌感染：口腔、腹腔、妇科感染。2006年8月,SFDA通报：安徽某药业公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发的药品不良事件。原因：违反规定生产。欣弗药品不良事件!第三节多肽类抗生素一.万古霉素类万古霉素(vancomycin)去甲万古霉素（norvancomycin）替考拉宁(teicoplanin)万古霉素类抗菌作用：对G+球菌有强大的杀菌作用。对MRSA、表皮葡萄球菌有强大杀菌作用。抗厌氧菌。与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断肽聚糖的进一步交联，抑制网壮结构形成。分裂期：快速杀菌。作用机制:临床应用:严重的耐药G+菌感染头孢类耐药的感染，MRSA和MRSE感染，耐青霉素的肺炎链球菌感染。对青霉素联合氨基苷类治疗失败的肠球菌。不良反应：万古霉素、去甲万古霉素毒性较大，耳毒性：耳鸣、听力下降，耳聋，肾毒性：损伤肾小管，过敏反应：二.多粘菌素类：多粘菌素B、多粘菌素E杀菌，G-杆菌。三.杆菌肽类：杆菌肽A：杀菌，G+菌作用强。天然大环内酯类：红霉素、琥乙红霉素。半合成大环内酯类：克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等。大环内酯类：林可霉素，克林霉素：小结对G+菌敏感：球菌类，部分G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。对厌氧菌作用强，机制：与细菌核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶的活性。不宜与大环内酯类合用？林可霉素，克林霉素：Aminoglycosides第41章氨基糖苷（甙）类抗生素由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接。基本结构：发展过程：第一代：链霉素（1944年），一线抗结核药。第二代：庆大霉素（1963年）、妥布霉素（1967年），抗菌作用有所扩大，增强。第三代：半合成衍生物，卡那霉素B、阿米卡星。氨基苷类来源：天然：链霉菌属、自小单胞菌。链霉素(streptomycin)庆大霉素(gentamicin)卡那霉素妥布霉素新霉素大观霉素半合成类：阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin)卡那霉素B(bakanamycin)氨基糖苷类特点：1.抗G-杆菌活性强，作用快速。2.口服不吸收，im、iv，以原形从肾排出。3.静止期杀菌，与-内酰胺类药物有协同作用4.有明显的PAE，呈浓度依赖性。5.有肾毒性、耳毒性。短期使用（14天）。主要优点：抗G-杆菌作用强，PAE明显；碱性环境作用强，肠道用药。主要缺点：对厌氧菌无效，消化道不吸收，损伤肾功能和第八对脑神经。G－菌：G－杆菌杀菌作用强，对绿脓杆菌、肠杆菌等敏感，妥布霉素作用最强。G－球菌（淋球菌、脑膜炎球菌）作用差。部分G＋菌：庆大霉素对金葡菌（MRSA）。结核杆菌：对链霉素、卡那霉素、阿米卡星敏感。一.抗菌作用（谱）对厌氧菌、链球菌、肠球菌无效，易产生耐药性。1.破坏细菌膜结构，增加通透性，影响代谢。2.抑制蛋白质合成：⑴作用于50S亚基，不能形成始动复合物。⑵与30S亚基P10蛋白结合，干扰mRNA的“翻译”，“阅读”出错，合成无功能蛋白质。⑶阻止移位：阻断转肽作用。⑷阻断终止密码子结合：肽链不能释放。二.作用机制：静止期杀菌药氨基苷类氨基苷类氨基苷类︱抑制细菌蛋白质合成︱氨基苷类四.临床应用：1.G-杆菌的感染：脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胃肠道、软组织、骨关节感染。2.严重感染：败血症，肺炎等联合半合成青霉素、三代头孢、喹诺酮。3.肠道用药：4.结核：链霉素、卡那霉素。五.耐药机制部分交叉耐药1.基因突变：核糖体靶位蛋白结构改变，30S亚基。2.产生钝化酶：乙酰转移酶、磷酸转移酶可使药物失活。3.膜通透性降低：1.损害第八对脑神经：①前庭功能损害：有眩晕、恶心、眼球震颤和平衡障碍。②耳蜗神经损害：表现：听力减退，永久性耳聋，机制：内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂氏器毛细胞的功能。六.不良反应国内聋哑患者调查：应用氨基糖苷类药物占59.5%。预防：控制剂量，避免与有耳毒性药物合用，如万古霉素，高效利尿药。病例：注射链霉素后，用苯海拉明？反复数次，出现耳聋？2.肾毒性损害近曲小管上皮细胞（不影响肾小球）表现：血尿、蛋白尿、管型尿、GFR减少，严重者可发生氮质血症及无尿。肾脏功能损害者慎用、禁用。3.神经肌肉阻断作用与剂量及给药途径有关。机制：突触前膜结合，阻止Ach释放，导致神经肌肉麻痹。用钙剂或新斯的明治疗。4.过敏反应链霉素嗜酸粒细胞增多，各种皮疹、发热等。链霉素（Streptomycin）一线抗结核，与异烟肼合用；鼠疫、兔热病—首选，与四环素协同作用。布氏杆菌病，（与四环素合用）对一般细菌感染作用较弱。耳毒性大。七.常用氨基苷类抗生素庆大霉素（Gentamicin）常用严重G-杆菌感染，首选药；混合感染，与广谱半合成青霉素合用；绿脓杆菌感染：（与羧苄青霉素合用）对结核杆菌无效，口服：肠道感染，肠道术前准备。MIC：0.25—8mg/L耳、肾毒性浓度：＞10—12mg/L阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）抗菌作用强，对耐药菌作用强。MIC：2.7—16mg/L耳、肾毒性浓度：＞30mg/L氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较药物对灭活酶稳定性不良反应过敏反应耳毒性肾毒性N-M阻断链霉素+++++/++++++卡那++++/+++++++庆大+++++++++妥布++++/+++/++++阿米++++++++++奈替+++++++/-思考题1、氨基苷类的抗菌作用机制。2、分析β-内酰胺类与此类药物、β-内酰胺类与大环内酯类及林可霉素类合用的作用结果。3、氨基甙类抗生素有哪些主要不良反应，应用时应注意什么？第42章四环素类及氯霉素类抗生素TetracyclinesandChloramphenicols——broad-spectrumantibioticsOOHOHN(CH3)2OHOHOCONH2R1R2R3R4567基本结构：骈四苯母核，取代基不同。广谱抑菌第一节四环素类（tetracyclines）分类：天然：四环素（tetracycline）、土霉素（tetramycin）。半合成：多西环素(doxycycline，强力霉素）米诺环素（minocycline）、美他环素（metcycline）等。抗菌作用G+菌G-菌厌氧菌，支原体、衣原体、立克次氏体、螺旋体放线菌、阿米巴。低浓→抑菌高浓→部分杀菌作用机制：跨膜入菌体，抑制核糖体复合物形成。抑制肽酰tRNA进入A位。抑制蛋白质合成，抑制细菌的生长。高浓度有部分杀菌作用。快速抑菌作用四环素及氯霉素抑制细菌蛋白合成的靶点临床应用：四体感染—首选斑疹伤寒、支原体→肺炎螺旋体→回归热细菌感染：已少用。耐药菌株不断增多。治疗中不良反应突出。天然四环素类半合成四环素类多西环素(deoxycycline,强力霉素)抗菌作用强，对耐药金葡菌有效临床用于呼吸道、泌尿道和胆道感染。第二节氯霉素（chloramphenicol）特点：速效广谱抗生素，快速抑菌体内过程：分布广，易透过血脑屏障，脑脊液中浓度高，与葡萄糖醛酸结合而失效，肾排出。抗菌作用：广谱(G+、G-菌）、对G-菌作用强，伤寒杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌较强。抗菌机制：与50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。四环素及氯霉素抑制细菌蛋白合成的靶点氯霉素临床应用：伤寒、副伤寒：首选喹诺酮类或三代头孢。立克次体感染等。不良反应：1.抑制骨髓造血：WBC、血小板减少，再生障碍性贫血。2.灰婴综合征（循环衰竭）：肝、肾功能不全，蓄积中毒，出现腹胀、面色灰紫、循环衰竭等。新生儿、早产儿，易死亡。注意事项：1．给前查血象，每48小时查一次，停药后定期复查。2．口服降糖药的糖尿病患者、抗凝药患者，慎用（氯霉素可抑制肝药酶）。3．用药时间不宜过长。