医药多囊卵巢综合症(1)

多囊卵巢综合征北京大学第三医院妇产科李美芝教授引言多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育龄女性最常见的内分泌紊乱性疾病,是引起不排卵性不孕的主要原因。在育龄期女性中患病率为5%-10%。本病首先于1935年由Stein-Leventhal提出一组表现为闭经、肥胖、多毛、不孕和双侧卵巢呈多囊性增大的综合征，称之为Stein-Leventhal综合征。从60年代改称之为PCOS。PCOS集合了一组多样的，多系统的慢性内分泌紊乱，如月经不规律、多毛、肥胖、高脂血症、高雄激素化的各种表现，囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕等，多数病人只突出表现其中几种，是目前没有统一诊断标准的主要原因。遗传学说PCOS呈家族群居现象,家系分析得出以常染色体显性和X连锁显性等不同遗传方式的结论非遗传学说宫内环境影响成年个体内分泌状态；青春期患有贪食的女性常发生PCOS；PCOS的单卵双胎的同胞不一定患病一、病因组别母月经不规律母高血压父早秃父高血压PCOS组38.1%(53/139)*23.0%(32/139)*19.4%(27/139)*30.9%(43/139)*对照组3.6%(5/137)13.9%(19/137)5.1%(7/137)16.1(22/137*P0.01我们通过病例父母-对照父母探讨是否存在PCOS遗传表型表1PCOS与正常对照父母患病情况家系研究本研究采用多元Logistic回归进一步分析得出，母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压是女儿患PCOS三个独立危险因素。根据1988年统计，我国高血压患病率13.6%，男高于女。本文结果与之相似。（一）促性腺激素分泌异常LH/FSH2~3，目前认为是PCOS病人下丘脑GnRH脉冲发生器对雌、孕激素反馈不敏感所致二、发病机理过去一直是LH过多引起最近体内外实验表明，是PCOS病人卵泡膜细胞的P450c17α酶活性异常增高PCOS病人的颗粒细胞体外实验也同样显示分泌亢进（二）雄激素生物合成途径缺陷PCOS妇女体内的胰岛素抵抗源于受体后信号传导途径缺陷。发生机制不清楚Dunaif等研究体外培养PCOS妇女皮肤成纤维细胞，发现50%的病人成纤维细胞存在胰岛素受体自我磷酸化缺陷（三）胰岛素信号转导途径缺陷较多样化典型表现为卵巢多囊性改变、高雄激素血症和LH/FSH比值增高还可不同程度地表现月经异常如稀发、量少、闭经、功血；不孕、多毛、痤疮、油性皮肤、肥胖及脱发三、临床表现（一）月经改变（二）LH/FSH2~3或T高；和或A高。E2水平相当于中卵泡期水平（三）B型超声可见卵巢体积增大，包膜回声增强，卵巢四周或散在多个囊性卵泡，≧10个，其直径2-8mm,间质回声增强从严格诊断标准，应具备以上三项异常四、诊断五、易感疾病PCOS异常的激素环境,被认为可能使病人对与胰岛素抵抗、高雄激素血症有关的几种疾病易感II型糖尿病血脂紊乱子宫内膜癌风险肯定或极可能增高的疾病风险可能增高的疾病高血压心血管疾病妊娠糖尿病妊高症卵巢癌风险不太可能增高的疾病乳腺癌（一)促排卵药物的应用1．克罗米酚2．HMG3．纯FSH制剂的应用4．促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a）抑制LH峰，避免细胞过早黄素化，与HMG合用，促使卵泡发育，改善卵细胞质量，提高妊娠率5.体外受精、胚胎移植六、治疗(二)手术治疗1.卵巢楔形切除术（ovarianwedgeresection,WR）1956年Stein报道，取得了很好效果，但可引起盆腔粘连。2.腹腔镜手术1967年Palmen和Brux首先报道。现多采用激光将看到的卵泡给以气化和引流。治疗PCOS的新途径改善胰岛素抵抗胰岛素增敏剂metformin胰岛素抵抗与PCOS胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)PCOS发病中起早期、中心作用胰岛素抵抗可以导致胰腺分泌胰岛素增多，以维持正常血糖水平。高胰岛素血症可以刺激脂肪储存，改变脂蛋白和胆固醇代谢，可能还影响类固醇激素代谢。高胰岛素可以直接刺激卵巢P450c17a酶活性或通过刺激垂体LH分泌使卵巢雄激素分泌增加。胰岛素抵抗的测定空腹胰岛素达到10~14mU/L(72~100pmol/L)提示有轻度IR。14mU/L提示中度或严重IR。相隔10分钟一次，取3次血取其平均值IR测定可在口服葡萄糖耐量试验同时测定。空腹取血3次，及服糖后1小时、2小时同时测定胰岛素，血胰岛素最高值100mU/L（718pmol/L）提示IR空腹胰岛素（mU/L）/空腹血糖（mmol/L），此方法简单，又准确，如4mU/mmol/L指示有IR。其敏感性95%，特异性84%，阳性预测值87%，阴性预测值94%稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance,HOMAIR)=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5胰岛素抵抗高胰岛素血症改变类固醇激素代谢多囊卵巢综合征痤疮、多毛、高雄激素血症、不孕治疗PCOS的新途径常规目标治疗PCOS新的目标治疗PCOS改变脂蛋白和胆固醇代谢增加脂肪储存生活方式的改变注意饮食结构调整：2型糖尿病饮食结构专家或社会上减肥工作者指导简单告之“减轻体重”或“少吃”效果不明显锻炼、停止吸烟Metformin美迪康双胍类降糖药，降低血糖浓度，改善周围组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗近几年用于PCOS高胰岛素血症的治疗改善PCOS患者胰岛素敏感性,降低胰岛素浓度,促进排卵,改善高雄激素血症,调节月经周期，降低糖尿病和心血管疾病的发生,改善PCOS患者异常的脂代谢副作用和禁忌症主要副作用：腹泻和呕吐,胃肠道胀气，消化道和腹部不适腹泻恶心呕吐停药美迪康53%26%5%2250mg/日安慰剂组12%8%无乳酸中毒少见,30%~50%是致命的肾功能不全(肌酐1.4mg/dl)由肾脏排泄，肾功能不全(肌酐1.4mg/dl)，乳酸中毒发生增加心力衰竭、脓毒症、肝脏疾患、有乳酸中毒史、手术期间液体限制禁忌症应用指征胰岛素抵抗II型糖尿病空腹血糖升高糖耐量试验2小时血糖高PCOS患者一般剂量为1500mg/日。低剂量逐渐增量法(减轻副作用):500mg，Qd，3-4天500mg，Bid，3-4天500mg，Tid，3-4天1000mg，Bid。用餐时服美迪康缓释片500mg/片,全天的剂量在晚饭时用,最初500mg/日,最大剂量2000mg/日剂量一、改善内分泌代谢23例PCOS患者，口服美迪康250mg，一日三次，服用8-12周后发现血INS基础值下降，血A、T水平下降，血SHBG升高，而LH水平无变化15例月经来潮，3例妊娠美迪康在PCOS病人中的应用Nestler等用美迪康治疗肥胖PCOS，随着INS的下降，LH也明显减少，认为INS除了刺激卵巢雄激素的合成，对垂体LH的释放也有直接刺激作用。我们的结果INS下降，但LH没有明显改变，可能与我们用药量较小有关。我们的结果提示对PCOS病人，都要对其INS水平有所估价,对INS高者，可尝试降INS治疗。二、改善PCOS自发排卵率及CC诱导的排卵率及受孕率方案排卵率美迪康5week34%（12/35）安慰剂5week4%（1/26）美迪康+CC50mg90%（19/21）安慰剂组+CC50mg8%（2/25）三、促性腺激素促排卵治疗的辅助用药DeLeo20例CC拮抗的PCOS患者FSH进行促排卵治疗一组：治疗前用美迪康1500mg/天，共1个月另一组：促排卵2个周期后加用美迪康结果：前者的优势卵泡数少，雌激素浓度明显低于后者，因过度刺激产生的周期取消率降低推测：美迪康能改善PCOS卵泡对外源促性腺激素的反应，降低多胎妊娠率，减少卵巢过度刺激的发生。四、IVF-ET的辅助治疗1999年美国ASRM大会，PCOS患者IVF-ET和ICSI时,在GnRHa抑制前的周期第一天开始用美迪康500mg，一天两次，直到妊娠检测日。结果发现美迪康明显增加成熟卵泡的数目、受精率和胚胎数，并不改变卵泡数和雌二醇的峰值。Stadtmauer发现CC拮抗的PCOS患者IVF时用美迪康1000mg或1500mg/日，受精率和临床妊娠率增加，其机理可能是美迪康通过增加排卵前卵泡液中IGF-1、降低IGFBP-1浓度从而调节IGF水平所致。五、降低妊娠糖尿病的发生Glueck：妊娠期服用美迪康治疗可以安全地使妊娠糖尿病的发生降低10倍六、降低早期流产率PCOS患者早期流产率可达30%-50%。妊娠后继续应用二甲双胍，可减低流产率JakubowiczPCOS患者妊娠期服用美迪康早期流产率用药组65例8.8%未用药31例41.9%两组有过流产史的患者比较早期流产率用药组11.1%(4/36)未用药58.3%(7/12)Glueck妊娠期给予PCOS患者美迪康1.5-2.5/日结果:早期流产率明显降低没有明显副反应没有发现胎儿有先天缺陷提示:美迪康是比较安全的Elter：40例非肥胖PCOS患者，治疗4个月一组：Diane另一组：Diane+美迪康500mg，3次/日TAFerriman-Gallwey评分体重单独组联合组七、与口服避孕药合用有待研究的问题？美迪康应用指征尚无统一认识是否对PCOS患者均可使用美迪康治疗单剂量治疗的疗效治疗的长期效果治疗的安全性最佳的治疗持续时间PCOS患者的随访PCOS与“代谢综合征高血脂症、高血压、II型糖尿病、心肌梗死（发生率为正常妇女的7.4倍）妊娠期糖尿病、妊高征一些恶性病变，如子宫内膜癌等大部分PCOS患者应作糖耐量试验，间隔5年重复一次。空腹血脂2~3年一次PCOS患者的父母应做糖耐量如父母有糖尿病，患者同胞应做糖耐量妊娠患者:孕早期应做糖耐量;26~28周重复一次监测PCOS患者子宫内膜癌的发生率是正常人群的10倍长期无排卵子宫内膜单纯受雌激素刺激子宫内膜癌的防治•病人年龄35岁•月经持续达10天以上•月经淋漓不净者应常规取子宫内膜病理检查,以及早发现子宫内膜增生病变预防有以下方法（一）口服避孕药内含雌、孕激素，可有效防治子宫内膜增生。适用于月经稀者，可服3个月，停3个月，间断应用。（二）促排卵药如克罗米芬可诱发排卵，可使子宫内膜不致长期受单一雌激素刺激，也可间断应用。（三）孕激素如安宫黄体酮，每日10mg,每月应用10天，停药后来月经。多囊卵巢综合征今后研究热点一、重视PCOS引起代谢综合征早在10年前Reaven就提出X综合症概念，即对胰岛素诱导葡萄糖摄取的抵抗、葡萄糖耐量减低、高胰岛素血症、VLDL-TG浓度增高、HDL-C浓度降低、高血压等一组以胰岛素抵抗为基本特征的综合征高胰岛素血症－胰岛素抵抗向心性肥胖运动减少微量蛋白尿小而密LDLHDLIGT，糖尿病BP前胰岛素纤维蛋白原PAI-ITG代谢综合征有证据表明许多胰岛素抵抗/高胰岛素血症女孩肾上腺功能初现提前这些女孩通常有肥胖和高雄激素血症，HDL也低，许多人有NIDDM家族史长期随访发现，不少人表现肥胖、黑棘皮征、葡萄糖非耐受、NIDDM、血脂紊乱、心血管疾病和PCOS，与X综合征类似Dunaif等首先报道PCOS妇女血糖水平高于对照组，葡萄糖非耐受比例也比预期高随后又证明PCOS妇女葡萄糖非耐受和高胰岛素血症较年龄和体重匹配的对照组增高，不能完全由肥胖解释北医三院于2002年10月至2003年4月，对60例PCOS患者观察血脂变化发现18例血脂异常，其中肥胖者11例。主要表现为TG升高11例，TC升高8例，LDL升高4例108例PCOS60例因输卵管因素不孕为对照组PCOS组空腹血糖及服糖后2小时血糖比对照组高，有统计学差异（P0.05），服糖后1小时、2小时胰岛素也明显高于对照组，有统计学差异（P0.05）。糖代谢研究应劝告病人，注意饮食调控，锻炼为了调整月经周期及血激素的水平，多在IVF-ET前一月经周期应用一个周期的口服避孕药。据我院初步统计，IVF前一周期应用口服避孕药，其妊娠率高。二、口服