(兰州)慢性肾脏病心血管疾病的防治

慢性肾脏病心血管疾病防治的进展CKD是心血管疾病的高危人群CKD病人CVD的发生率高于一般人群CKD病人CVD的发生率（美国）CAD(临床)LVH(超声)CHF(临床)一般人群8~13（55~64岁）203~6（55~64）CKD伴GFR降低NA25~50NACKD、血透407540CKD、腹透407540SarnakMJ，AJKD2003；41：S11中国部分地区CKD患者CVD的患病率冠状动脉病（临床诊断）左室肥厚（超声诊断）充血性心衰(临床诊断)脑卒中（临床诊断）CKD*16.5％58.5％27.7％5.6％一般人群**0.01～0.07％NANA0.06～0.25％*1,239例GFR降低的CKD患者*Sino-MONICA调查侯凡凡等，中华医学杂志2005；85：458CKD病人CVD的死亡率高于一般人群25-3435-4445-5455-6465-7475-84＞85GPFemeleGPWhiteGPMaleGPBlackTransplantDialysisFemalDialysisBlackDialysisWhiteAge（years）Annualmortality（%）1001010.10.010.001NCHSUSRDSAJKD2003；41（Suppl5）：s11CVD影响中国CKD患者的预后*1999年中国登记的接受透析治疗的ESRD病人数为41,000例*CVD死亡率占透析病人总死亡率的44.2％（上海地区）～51.0％（全国）中华肾脏病杂志2001；17：77中华肾脏病杂志2001；17：91；2001；17：77慢性肾脏病心血管疾病的防治CKD病人CVD的危险因素传统因素非传统因素老年男性高血压LDL胆固醇↑HDL胆固醇↓糖尿病吸烟体力活动↓绝经CVD家族史蛋白尿贫血钙磷代谢紊乱氧化应激微炎症营养不良同型半胱氨酸血症脂代谢紊乱容量负荷过度高凝状态SarnakMJ。AJKD2000；35：s117*戒烟*适当增加运动*控制糖尿病*控制高血压*纠正高脂血症，给予他汀类药物，使LDL-胆固醇＜100mg/dl*已有缺血性血管疾病者给予ACEI和β受体拮抗剂*伴有冠状动脉疾病、血管疾病或糖尿病者给予抗血小板制剂传统危险因素的干预*合理应用ACEI或ARB治疗蛋白尿*减轻细胞外液容量负荷过度，制定合适干体重*用促红素和铁剂治疗贫血，使血红蛋白＞11g/dl＜12g/dl*防治炎症（阿司匹林和他汀类可能有超过其原有药理作用的抗炎作用）和低白蛋白血症*治疗二价离子代谢紊乱，使血清钙、磷及iPTH维持在目标值（司维拉姆、钙模拟剂）非传统危险因素的干预干预贫血对CVD的影响：CREATE研究600例（来自20个国家）第4期CKD患者随机分组完全纠正贫血（Hb13.0～15.0g/dl）部分纠正贫血（Hb10.5～11.5g/dl）第一组第二组DrüekeTB,etal.NEnglJMed.2006,355:2071CREATE研究：终点主要终点*心绞痛*急性心力衰竭*致死/非致死心肌梗塞*心律失常（24h）*猝死*致死/非致死脑卒中*一过性脑缺血*外周血管病（截肢、坏死）DrüekeTB,etal.NEnglJMed.2006,355:2071次要终点*LVMI*所有原因死亡和CV死亡*慢性心衰*LV功能CREATE研究：主要终点第一组（n＝301）第二组（n＝302）心律失常1212急性心衰712心肌梗塞87心绞痛74脑血管意外65一过性脑缺血51外周血管病84猝死40总计5847DrüekeTB,etal.NEnglJMed.2006,355:2071CREATE研究：次要终点Hazardratio95％CIPCV死亡0.740.33～1.700.48所有原因死亡0.680.38～1.150.14CHF恶化1.050.57～1.930.86CV干预0.800.43～1.150.50第一次住院0.820.55～1.230.34DrüekeTB,etal.NEnglJMed.2006,355:2071CREATE研究结论*对第4期CKD患者而言，完全或部分纠正贫血对心血管事件发生率无明显差别*部分或完全纠正贫血明显降低LVH的发生率DrüekeTB,etal.NEnglJMed.2006,355:2071长效促红素α对糖尿病CKD患者CVD的作用（Treatstudy）*4038例糖尿病、CKD和贫血、非透析患者*随机分为长效促红素α治疗组、Hb靶目标值13g/dl（n=2012）；安慰剂组（Hb＜9.0g/dl注射长效促红素α，n=2026）*主要联合终点：死亡、CV事件（MI、充血性心衰、卒中或因心肌缺血住院）、ESRDPfefferMA,etal.NEnglJMed,2009,361,2019长效促红素α和安慰剂组的Hb水平PfefferMA,etal.NEnglJMed,2009,361,2019长效促红素α和安慰剂组的Hb水平PfefferMA,etal.NEnglJMed,2009,361,2019长效促红素α和安慰剂组的脑卒中PfefferMA,etal.NEnglJMed,2009,361,2019结论糖尿病、CKD、中度贫血的透析前病人使用长效促红素α未能降低两个主要终点（死亡或CV事件；死亡或肾脏事件）的风险，反而增加卒中的危险。这种危险超出了治疗的益处PfefferMA,etal.NEnglJMed,2009,361,2019透析病人CVD干预的新靶点限盐和拮抗心脏张力激素*摄盐量过多增加高血压的发生率和严重程度*盐通过非血压依赖的机制导致靶器官损伤*高盐摄入导致心脏张力激素—哇巴因、海蟾蜍毒素（Na+K+ATP酶抑制剂）水平增高，后者是尿毒症心肌病的致病因子SchonerW,etal.NDT2008;23:2723FedorovaLV,etal.AJPRP2009;296:F922不同国家人群摄盐量有所不同根据尿钠排泄量统计钠摄入量英国170mmol/d（约9.9gNaCl/d）芬兰男205mmol/d，女154mmol/d荷兰10岁以内儿童65~101mmol/d中国北方人群：200mmol/d（约12gNaCl/d）广州：150mmol/d（约9gNaCl/d）湖南：200mmol/d（约12gNaCl/d）限制盐摄入的标准*高血压患者推荐盐摄入量为6g氯化钠/天（约为100mmol钠）2007ESH/ESC高血压指南2006AHA：预防和治疗高血压的饮食管理2002美国高血压教育计划*盐敏感人群(CKD、肥胖、代谢综合征等)在RASI基础上限钠至50~85mmol/d进一步减少蛋白尿30%盐对ESRD和透析病人的作用*法国deReinArtificielinTassin中心的经验：限盐和长时间透析（24h/w），使高血压发生率减少至2%（未用降压药），20年存活率43%（n=445）*土耳其一家中心用HD+HF（3/周，4~5h/次）严格控制容量（平均Kt/V1.3），同时限制盐摄入（70mmol/d）。218例中仅9例需用降压药，死亡率2/1000病人年OzkahyaM,etal.NDT2006;21:3506CharraB,etal.KidneyInt1992;41:1286限盐和充分透析减少高血压，提高生存率干预内源性强心苷为治疗高血压开辟了新途径*哇巴因类似物rostafuroxin有效降低盐敏感高血压大鼠的血压，在人类高血压的前期研究中获得同样效果*海蟾蜍毒素拮抗剂resibufagenin证实能有效降低实验动物的高血压VuH,etal.ExpBiolMed2006;231:215醛固酮拮抗剂的作用*高盐摄入增加醛固酮升高血压的作用，在盐正平衡状态下，醛固酮增加心肌纤维化*醛固酮增加人内皮细胞的僵硬度*安体舒通有效降低无尿透析病人的血压而不明显增加高钾血症GrossE,etal.AJKD2005;46:94SaudanP,etal.NDT2003;18:2359HussainS,etal.NDT2003;18:2364CKD交感活性过度增加*CKD自主神经过度活化，儿茶酚胺生成增加*吞噬细胞产生儿茶酚胺，后者放大炎症反应*CKD时交感活化和肾脏儿茶酚胺增加可能参与微炎症反应FlierlMA,etal.Nature2007;449:721HimmelfarbJ,etal.KI2002;62:1524CKD儿茶酚胺水平增高*肾脏生成的一种肾酶（renalase）调节循环儿茶酚胺水平，缺乏时儿茶酚胺半衰期延长*儿茶酚胺水平预示透析病人的心脏性死亡LiG,etal.Circulation2008;117:1277ZoccaliC,etal.Circulation2002;105:1354β-阻滞剂拮剔交感过度活化*动物实验显示β-阻滞剂减轻肾衰大鼠心肌毛细血管丢失*新一代β-阻滞剂（卡维地洛、nevibolol）改善心功能，且对代谢的不良作用较少AmannK,etal.VirchowsArch2006;449:2071BakrisGL,etal.KI2006;70:1905CKD时的钙磷代谢紊乱甲状旁腺增生钙不能沉积于骨骼（低转换骨病）高磷血症高钙血症含钙磷结合剂活性维生素DCa×P↑心血管钙化肾功能减退血磷↑阴离子与钙形成复合物低钙血症1,25（OH）2D3↓PTH↑CaSR↓CKD磷和维生素D代谢紊乱*血清磷水平预示CKD和非CKD心脏病患者的CV死亡风险*磷影响CVD的机制尚未阐明，可能涉及磷对活性维生素D、细胞钙调控、FGF23和Klotho的相互作用*DOPPS：血钙每增加1mg/dl，全因死亡增加12％，CVD死亡率增加13％TonelliM,etal.Circulation;112:2071GutierrezOM,etal.NEJM2008;359:584高磷血症的处理：限制磷的摄入K/DOQI建议*CKD5期伴高磷血症者每日磷摄入量为800～1000mg*蛋白质摄入量严格控制在1.2g/Kg/d（含磷1000～1400mg，40％病人磷摄入量1000mg/d）*减少含磷高的食物摄入，磷/蛋白质比值应为12～16mg磷/g蛋白质磷结合剂－含钙磷结合剂限制饮食仍不能控制血磷水平时应用磷结合剂*含钙磷结合剂（碳酸钙、醋酸钙、枸橼酸钙）结合磷需要pH5.0*醋酸钙是目前常用的含钙磷结合剂，其溶解度比碳酸钙大1000倍，与磷的结合力强（醋酸钙每吸收1mEq钙结合6.8mg磷，碳酸钙结合2.5mg磷）磷结合剂－含钙磷结合剂*服用含钙磷结合剂时每日元素钙摄入不应1500mg（醋酸钙含元素钙25％，碳酸钙含40％）*iPTH150pg/ml时停用（防止发生无动力骨病）；血管钙化者禁用*血磷过高者不宜使用（防止Ca×P过高）不含钙的磷结合剂*碳酸镧降低血磷，但高钙血症的发生率明显低于碳酸钙*盐酸多聚丙稀酰胺Renagel(Sevelamer)不含钙、铝，CARE研究提示，renagel控制血磷和Ca×P不及醋酸钙，但高钙血症发生率低于醋酸钙。Renagel增加净酸负荷NDT，2004（S1）：S19Renagel对血透患者冠状动脉钙化的作用*多中心、随机对照研究*129例新近开始血透的患者，随机分为renagel和含钙磷结合剂治疗组。在入组和随机后6、12、18个月进行EBCT*两组基线冠状动脉钙化评分（CACS）为零的患者均未进展至CACS30*基线CACS30者CACS都进行性升高，但含钙磷结合剂组升高更快KidneyInt2005;68:1815Renagel对血透患者冠状动脉钙化的作用KidneyInt2005;68:1815图平均冠状动脉钙化评分Renagel对血透患者预后的影响（DCOR研究）*2100例维持性血透患者，观察3年，比较renagel和含钙磷结合剂对预后的影响*两组患者的总死亡率无显著差异*65岁以上亚组用renagel治疗者死亡率降低9％，住院率降低3％ClinJAmSocNephrol2006;1:704CKD5期病人应用磷结