南京医科大学药理教研室

第十八章抗精神失常药Antipsychoticdrugs（P158）牡丹江医学院药理张会常2004-8精神失常由多种原因引起的精神活动障碍，表现为思维、情感、知觉、智能、意志和行为诸方面的障碍抗精神病药antipsychoticD。抗躁狂抑郁药antimanic、antidepressant、D。抗焦虑药antianxietydrugs第一节抗精神病药[分类]吩噻嗪类二甲胺类：氯丙嗪哌嗪类：奋乃静氟奋乃静三氟拉嗪哌啶类：硫利哒嗪硫杂蒽类泰尔登丁酰苯类氟哌啶醇氟哌利多其他五氟利多舒必利一、吩噻嗪类氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵）[作用与机制]1、中枢1）安定、抗精神病：安定表现镇静、嗜睡、活动减少、注意力降低，对外界反应迟钝、漠不关心。此作用使在安定环境下可诱导入眠，但仍保持完整的觉醒，即唤之即醒，醒后再睡；可使凶猛动物变的驯服，易于接近。（小剂量不抑制非条件反射，如逃避），而巴比妥在低剂量对两种反射均有作用。安定作用有耐受。大剂量也不麻醉。大剂量抗精神病特点：消除躁狂不安（如毁人伤物）快，消除幻觉妄想较慢（6周~6个月）；无耐受。连续用药后可恢复理智、生活自理，精神错乱转为清醒。也使退缩、淡漠、自闭者激活[抗精神病机制]多巴胺（DA）假说：认为与中枢、精神活动有关的DA系统活动增强有关。研究见，1）精神病人脑内单胺氧化酶（MAO）、DA-b羟化酶含量减少；2）大剂量苯丙胺（拟交感胺，兴奋精神，促进DA释放）可引起妄想性精神病；3）大量L-dopa(多巴胺的前体)引起正常人精神障碍或使精神病加重;4）去水吗啡(多巴胺受体激动剂)也可引起上述变化.以上说明精神病发生与中枢神经多巴胺含量增高，兴奋多巴胺受体有关;实验证明,1）动物应用氯丙嗪后,脑内多巴胺合成,代谢增加.这可能是氯丙嗪阻断多巴胺受体后,代偿性使神经末梢合成和释放多巴胺增多;2）多巴胺激动多巴胺受体时激活腺苷酸环化酶,氯丙嗪可抑制此酶,间接反应了氯丙嗪对受体的抑制程度，说明氯丙嗪可阻断多巴胺受体。额页前扣带会纹状体隔区杏仁核正中隆起黑质腹侧盖区1.黑质-纹状体2.中脑-边缘系统情绪、情感反应3.中脑-皮层系统认知.思想.感觉.理解.推理等活动4.结节-漏斗调控下丘脑激素分泌脑内四条多巴胺能神经通路锥体外系的运动功能多动症帕金森I型精神分裂症氯丙嗪阻断中脑边缘系统、中脑皮层系统D2受体，对抗病人脑内过多的多巴胺兴奋多巴胺受体，产生抗精神病作用。2)镇吐作用:镇吐作用强，对各种原因引起的呕吐(除晕动病外)有效.机理：a.小剂量抑制延髓催吐化学感受区(阻断D2)b.大量直接抑制呕吐中枢.3)对体温的调节:降温特点:a.作用与机体所处周围环境温度有关.低温环境下,可使体温降至正常以下；炎热环境下,体温升高（体温随环境而变）b.不但能降低发热者温,也能降低正常体温.4)加强中枢抑制药（全身麻醉药、镇静催眠药、镇痛药）的作用2.植物神经系统1)a受体阻断作用:血管扩张血压下降；2）.抑制血管运动中枢和直接扩张血管.3）.氯丙嗪能翻转肾上腺素的升压作用,其引起的低血压不能用肾上腺素急救.4)、M受体阻断作用:大剂量可引起口干、便秘,视力模糊.3.抑制内分泌系统阻断丘脑下部结节-漏斗通路中的D2受体,导致:a.抑制下丘脑释放催乳素抑制因子，结果，生乳素释放增多，使乳房肿大及溢乳b.抑制促性腺激素释放结果，月经紊乱和排卵延迟c.抑制促皮质激素和生长激素的分泌巨人症[用途]1.治疗精神病、精神分裂症:1)主要用于治疗各型精神分裂症,2)躁狂症和其它精神病伴有兴奋和妄想者等.2.止吐和治疗顽固性呃逆：氯丙嗪可用于各种原因如胃肠炎、放射病、药物引起的呕吐,但对晕动病呕吐无效.3.低温麻醉、人工冬眠疗法:与异丙嗪、哌替啶组成冬眠I号,产生冬眠深睡状态,使体温降低,代谢、耗氧量、器官活动减少,对缺氧耐受力增加.麻醉中合用氯丙嗪、及物理降温，产生低温麻醉，使体温达340C以下，利于手术进行用于:严重创伤,感染性休克,高热惊厥,甲亢危象等的辅助治疗.[不良反应]1.一般反应1）M受体阻断效应:口干.便秘.视力模糊.2）α受体阻断效应:体位性低血压.2.锥体外系反应:1)急性表现形式:a.帕金森综合症最常见。多在大量用药后5~30天，表现为表情呆板、动作迟缓、流涎、肌僵直、肢体震颤。b.急性肌张力障碍，表现强迫症：斜颈、伸舌、张口、斜视、吞咽困难。c.静坐不能.如坐针毡：坐卧不宁、反复徘徊、心烦意乱。abc为阻断黑-纹系统D2受体，2)迟发生运动障碍（刻板运动，伴广泛性手足徐动的舞蹈动作）:如，口舌颊三联症，咂嘴、弄舌、鼓腮、闭眼、皱额。长期用药出现（服药后数周、数月、数年），停药后不消失.机理:DA受体向上调节或敏感性增高，胆碱功能亢进，可用抗胆碱药、或减量。3.过敏反应:皮疹,皮炎,微胆管阻塞性黄疸,粒细胞减少.4.急性中毒:昏睡,休克,冠心病患者易发生,抢救时升压宜用去甲肾上腺素5.其他：药源性精神异常、猝死:冠心病患者易发生抗胆碱药反加重症状，可试用利血平或毒扁豆碱治疗1.与中枢抑制药合用，减量2.癫痫史者禁用3.青光眼、昏迷患者、严重肝功能损害者禁用4.伴心血管疾病的老年患者、冠心病患者慎用[禁忌证]氟奋乃静.三氟拉嗪.奋乃静[特点]1.抗精神作用、镇吐作用、锥体外系不良反应较强2.镇静、降压作用较弱哌嗪类哌啶类硫利达嗪（thioridazine，甲硫达嗪）1.抗精神病锥体外系反应少2.镇静、安定作用相当强硫杂蒽类氯普噻吨（chlorprothixene，泰尔登）[特点]1.镇静作用比氯丙嗪强；2.具有抗焦虑作用[用途]主要用于精神分裂症,尤其对抑郁和更年期抑郁症效果好氟哌啶醇[特点]1.抗精神病作用、镇吐作用、锥体外系反应很强2.镇静、降压作用弱[用途]常用于各型精神分裂症、躁狂症.也适用于止吐、持续性呃逆氟哌利多（氟哌利多）+芬太尼：神经安定镇痛术,痛觉消失、精神恍惚、对环境淡漠三.丁酰苯类四、其他五氟利多（penfluridol）长效，维持1周。用于急慢性病人，有椎体外系症状。舒必利（sulpiride）对植物神经无影响，椎体外系症状轻，不良反应小。用于急慢性病人氯氮平（clozapine）特点：起效快、作用强、选择性强，有较强抗胆碱作用。且几乎没有锥体外系不良反应可引起粒细胞减少，治疗1年发生率2~3%，限制使用。近内有人将其作为首选，可治疗精神病的阳和阴性症状；因为，在黑纹系统存在D1、D5，和D2、D3，而在中脑边缘-皮层存在D2、D3、D4；结节-漏斗存在D2。D4与精神病发生有关，氯氮平选择性阻断D4，而对其他亚型无影响。氯氮平也有阻断5-HT、M、a、H受体有阻断，对内分泌无影响。抗躁狂抑郁症药antimanicandantidepressivedrugs病因:脑内单胺类功能失调NA功能亢进为躁狂NA功能不足则为抑郁共同的生化基础：5-HT缺乏一.抗抑郁症药一）三环类丙咪嗪（imipramine米帕明）[药理作用]1.中枢神经系统正常人：头晕、口干、视力模糊、血压下降抑郁病人：精神振奋、情绪高涨。作用缓慢（2~3周）2植物神经系统阻断M（抗胆碱）、a（扩血管）、H受体（镇静），3心血管系统血压下降，心律失常机制：抑制心肌中NA再摄取，NA[机制]抑制突触前膜对NA及5-HT再摄取，升高突触间隙NA及5-HT浓度早期环节[临床应用]1、内源性、及更年期等各型抑郁症，首选药。反应性较差。2、遗尿症，睡前服。3、焦虑和恐怖症。（之急性惊恐，疗效与MAO-I、苯二氮卓类相似）起效缓慢，不能作为应急药4、强迫症。氯米帕明有较好疗效。5、慢性疼痛。三环类可治疗许多原因不明、诊断不明的疼痛，有时和氯丙嗪合用治疗。6、三环类对注意障碍有一定疗效；5-HT摄取抑制剂可治疗社交障碍、贪食。[不良反应]1.抗胆碱作用前列腺肥大及青光眼患者禁用2.心血管系统高血压、心脏病患者慎用或禁用3.其它中枢神经系统反应、过敏反应二、NA摄取抑制剂地昔帕明：尚阻断H受体（镇静）。对a、M阻断弱。三、5-HT摄取抑制药氟西汀：对a、H、M受体几无影响半衰期48~72h。耐受较好。也用于神经性贪食。四、其他曲唑酮；阻断a2；也阻断5-HT。不良反应少。有镇静作用。二、抗躁狂症药碳酸锂（lithiumcarbonate）[体内过程]吸收快，显效慢（先分布于细胞外液，然后蓄积于细胞内;通过血脑屏障慢）自肾排泄：增加钠摄入可促进其排泄，缺钠或肾小球滤出减少时，可致锂潴留[药理作用]抗躁狂作用:正常人,影响小;躁狂症患者言语、行为恢复正常；也有一定抗抑郁作用。。[机制]1.抑制脑内NA和DA释放，促进其再摄取，减少突触间隙NA浓度[临床应用]躁狂症。神分裂症的兴奋躁动状态：+抗精神病药预防和治疗躁狂抑郁症。2.抑制肌醇磷酸酶，抑制肌醇生成，减少二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)含量[不良反应]安全范围小1.轻度:恶心、呕吐、腹泻、无力、肢体震颤2.中毒:脑病综合征：意识障碍、深反射亢进、共济失调、震颤解救：立即停药，静滴生理盐水3.抗甲状腺作用:甲减或甲状腺肿大