原料药清洗验证培训

多功能车间的清洗谢宝军工艺部工程设备组川南二分厂2013-6-25Slide2为什么清洗？Slide3残留携带产品A残留0.1kg产品B批量100kgA生产结束B生产第一批产品B药品一天1g残存产品A0.1/100*1=1mg氰化钾的半致死量为50mgSlide4清洗事故上海华联制药厂的甲氨蝶呤制剂事件逾百人使用问题药：患者注射后，下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走药监、卫生部门的联合专家组查明，上海华联制药厂在生产部分批号甲氨蝶呤和阿糖胞苷过程中，混入了硫酸长春新碱。”更换生产品种时未严格执行清洗程序，是造成这次药害事件的直接原因“Slide5洗到什么程度？Slide6残留药物的毒性半数致死量(LD50)半数致死量,简称LD50（即lethallose,50‘）LD50=0.1mg/kg表示在一次性摄入0.1mg*BW(体重)剂量的毒性物质后，14天内导致一半被测动物死亡。假设人体重为70kg，那么致死量为0.1*70=7mg常用药物的毒性7mg致死，那么我吃6mg就没事了？名称半数致死量成人致死量农药“乐果”300mg/kg21g农药“久效磷”10mg/kg0.7g抗癌药“厄洛替尼”300mg/kg21g心血管药“氯沙坦钾”2000mg/kg140g心血管药“缬沙坦”300mg/kg21gSlide7最大允许残留携带量(MAC)无可影响的量(NOEL)NOEL=LD50(产品A)X经验因子(0.0005)可接受的日用量（ADL）对于API（已经临床实验）：ADL=1/1000的产品A最小日剂量对于中间体以及其他产品ADL=NOELX人体平均体重(70kg)X安全因子(1/100口服)(1/500注射)最大允许携带量(MAC)污染物进入到API中，而不会导致疗效、质量和安全性发生风险时的最大允许量，是根据活性成分的毒理数据和最小治疗量来确定的。MAC=ADLX每批产品B的剂量数产品B批量=ADLX-------------------------产品B最大日剂量Slide8华海算法非洁净区残留量的计算公式M=M1×η×Y%×1000式中：M——设备清洗后残留量，g；M1——设备涉及产品产量下限值最小值，kg；η——保险系数（非洁净区设备为0.7）Y%——允许残留量的百分率，0.1%。洁净区残留量的计算公式标准III残留量：MIII=Mmin×10ppm×1000；式中：MIII——设备清洗后残留限度，g；Mmin——下一品种的预期产量下限，kg；ppm——每㎏里允许的残留量，10-6；标准IV残留量：MIV=A最低日剂量/B最大日剂量×1/1000×MB×1000；式中：MIV——设备清洗后残留限度，g；1/1000——活性物质不能超过下一批产品最低日治疗量的1/1000；MB——下一品种的预期产量下限，㎏；A——清洗前生产品种B——清洗后生产品种最终在MIII与MIV中选择较小的一个作为精烘包设备残留量限度M。Slide9案例产品A产品B批量100kgA最小日剂量20mgA半数致死量300mgA可接受的日用量ADL=0.02mgA可接受的日用量ADL=0.1mgB最大日剂量=200mg最大允许携带MAC=10g最大允许携带MAC=50gSlide10残留量的测量淋洗法从最后一遍清洗液中取样测定浓度假设残留的全部污染物都溶解在下个产品的第一批反应液并转移至第一批产品当中。MAC[g]X1000[mg/g]允许浓度Cw[mg/l]=-------------------------最终清洗液体积[L]擦拭法从设备的特定部位进行擦拭取样，测定重量假设污染物是均匀分布在与产品相接触MAC[g]X1000[mg/g]允许浓度Co[mg/m2]=-------------------------设备面积[m2]怎么知道其残留？允许浓度Cw=10*1000/1000=10ppmSlide11残留量标准为了避免每个产品都使用实际面积进行重复计算，导致不同的限度值，可以作以下假设：最终清洗溶剂的量等于设备容积的10%，设备容积（L）等于表面积（m2）的1/10合并以上两个公式得到Co[mg/m2]=Cw[mg/l]x10为了方便进行清洗验证，规定以下的标准的清洗限度Slide12华海算法淋洗法：C=M/V(g/L)式中：M——设备清洗后残留限度，g；V——设备不同产品清洗方法中清洗液体积最大值，L；擦拭法：C=(mg/cm2)式中：S——物料与设备的接触面积（m2）M——设备清洗后残留限度，gSlide13怎么清洗？Slide14主残留物的确定为什么要选择主残留物在设备生产中可能有很多化合物存在，如果都进行检测，会造成繁琐的工作的非常长的清洗周期前提假设：如果主残留物都能清洗干净，其他残留物也一定会清洗干净选择一种作为主残留物来制定清洗标准。主残留物的确定残留的多种化合物，哪种最难去除？是否有些潜在的高污染物（毒性，致敏性等），如氰化物?所选择的残留物是否可以被检测到？主残留物的确定原则是设备中唯一存在的固体在设备清空前，是设备中含量最高的固体，其他固体量很少，毒性不高在设备清空前，虽然不是设备中含量最高的固体，但毒性很强，或者很难清洗，或者唯一能被检测设备中没有固体，是设备中最关键的液体虽然有固体，但是液体更关键（基于毒性）Slide15清洗溶剂选择清洗溶剂的选择溶解度残留参考物在清洁溶剂中的溶解度应至少在1g/l以上成本一个10m3反应釜的清洗，大约需要5~6m3的清洗溶剂可挥发性在清洗后，需要吹干，以免影响下一个工序毒性反应惰性Slide16清洗方法的类别常规清洗：指生产结束后的计划内换品种清洗工作完整清洗(fullcleaning)：包括预清洗、机械清洗和主清洗等全过程中级清洗（intermediatecleaning）：用指定溶剂润洗设备一个循环即可特殊清洗(specialcleaning)：根据工艺要求需要用特殊的方法进行的清洗过程非常规清洗：指计划外的清洗工作，如生产过程中产生偏差、OOS等，需要对设备执行清洗以保证生产顺利进行。这种情况下的清洗不同于常规清洗，没有既定的清洗程序，每次清洗都需要相关部门与清洗小组进行协商。执行完成的清洗批记录将作为偏差或者OOS等文件的附件由QA进行存档Slide17常规完整清洗阶段预清洗机械清洗主清洗预清洁后还有些残留的污垢和沉积物，如果没有其他可行的办法将其清除，可以在这个阶段将其拆卸并手动将其清除。在机械清洁后，整个单元，包括其连接管线，可认为是“目检洁净的”在预清洁时，将单元清空并进行冲洗。在这个阶段，移走松散的污垢和沉淀物，并反复冲洗，使设备能安全打开（最后一遍通常用水为清洗溶剂）。主清洁从“目检洁净”状态开始。主清洁的目的是清洁单元的整个表面，通过回流、浸泡或者喷淋来完成。主清洁一般需循环清洁几次，按照清洁记录来执行，记录上详细说明了所使用的溶剂及其数量和程序Slide18常规完整清洗流程设备放行文件审核设备复位、试压QC擦拭取样设备吹干主清洗循环（3~6次循环）系统试压系统复位QA清洗小组放行机械清洗（3个循环）预清洗循环软管连接单元切断清洗前工具准备清洗文件准备在实际清洗中，往往会遇到很多特殊情况，这种清洗不按照预清洗，机械清洗或主清洗的程序来执行。如储存了50%NaOH储罐。清洗只有达到清洗液PH为4.0~9.0即可。执行多少个循环并无定义。另外如储存甲醇的储罐，清洗至需要用氮气吹干就可以Slide19在线清洗CIP概念CIP（在线清洗/原位清洗）是一种无需拆卸及打开设备，且几乎或完全不需要操作员参与，对工厂所有设备或管道进行清洁的方法。在一定流量/压力的条件下，将清洁剂溶液喷射或喷洒到设备表面或在设备中循环。优点安全标准高人工流程减少，不需要员工进入缸或其它处理设备，不需要员工直接接触化学品溶液卫生质量提高结果重复性好，消除人为错误成本控制更加合理生产效率提高，人力开支减少，水、能源、清洁剂、消毒剂等辅助资源控制得到提高Slide20清洗流程甲醇干净溶剂废液Slide21预清洗为3个循环，前两个循环采用水或溶剂，最后一个循环一般为水，方便打开和进入设备内为防止固体堵塞喷球，第1个循环一般不使用喷淋循环喷淋液用量一般为设备容积的1/10~1/5左右Slide22机械清洗房间、清洁设备表面进罐擦洗管件、移动设备清洗尾气管线冲洗QA检查放行管件、移动设备拆除管件、设备复位系统试压放行不放行主清洗预处理目的：在设备周围不允许出现产品且有一定的活动空间，防止在开启设备时有其他杂质污染设备及保户人员安全Slide23机械清洗机械清洗三大原则由外到里;从上到下;先水后溶剂通常需要拆卸的地方（无法用喷淋清洗到的地方）反应釜和储罐：人孔，投料料斗，取样阀，过滤器离心机：母液罐人孔，底阀，尾气弯头，流量计，Y型三通干燥器:冷凝器顶部，粉尘过滤器泵进口，人孔对于无法拆卸的地方，通常需要入罐进行人工擦拭入罐前，先进行空气置换把溶剂喷到罐壁上，用无尘纸擦拭注意事项：擦拭不能使用易脱毛的工具擦拭溶剂除文件要求的溶剂外，必须在技术人员同意的情况下才能使用其他溶剂清洗完后，需用压缩空气气管吹干Slide24主清洗为3~6个循环，清洗方法与预清洗基本相同淋洗液清洁限度（mg/L）擦拭取样清洁限度（mg/m2）主清洁循环次数（次）10100333041106每个循环都取循环液做留样，以备出现偏差时调查。但在清洗验证时，每个样都要分析。在主清洗完成后，需要将设备吹干。如果最后一遍是水，通常需要将甲醇将水拖带走，以免有微生物滋生擦拭取样要求设备必须是干燥的状态生产部操作人员负责在ＱＣ到达之前进行取样的准备：如将取样点（人孔，下料斗等）拆松但不能拆卸下来擦拭取样必须在确认主清洗完成后且样品检测合格时进行Slide25清洗案例Slide26怎么验证？Slide27清洗验证多功能车间的清洗验证是最有争议通常情况下，清洗时你是不知道下一个产品是什么。同样的设备清洗时的其使用的溶剂，残留物往往是不同的，很难做到重复3次我们的策略：清洗验证的对象是清洗类别的清洗方法。清洗类别=清洗溶剂+设备类别标准清洗溶剂序列•水1(W)•甲醇2(M)•丙酮3(A)•其他4(SP1)(SP2)(SP3)标准设备类别•反应釜U1搪瓷U11不锈钢U12•离心机U2衬氟U21不锈钢U22•储罐U3搪瓷U31不锈钢U32标准清洗方法•预清洗（3个循环）•机械清洗•主清洗（3个循环，10PPM）（4个循环，30PPM）（6个循环，100PPM）Slide28清洗验证我们假设：如果一个清洁程序适用于某个在清洁溶剂中有一定溶解度的残留参考物，那么它一定也适用于溶解性相当的或更好的物质。如果后来在清洁中要去除溶解度更低的残留参考物，那么应进行进一步的验证，以代替之前已经执行的能够去除大多数可溶物质的验证。溶剂类别设备类别1(W)2(M)3(A)4(SP1)4(SP2)4(SP....)4(SPn)U11U12U212.4(2)U22U...2.4为最小溶解度清洗（2）为清洗次数1.5(3)Slide29怎么操作？Slide30清洗的工作流程清洗会议建立分析方法制定MAC计划主残留物在清洗溶剂中的稳定性主残留物的分析方法建立和验证主残留物在不同溶剂中的溶解度测定确定清洗设备列表，主残留物，和初步清洗方案计算并确定清洗限度确定清洗设备和清洗方法清洗记录清洗验证方案清洗批记录的起草和放行清洗验证方案的起草和放行清洗人员培训培训所有清洗文件并进行风险分析风险分析Slide31残留物方案MAC-Plan清洗前MAC-Plan下个产品是GMP相关的产品或中间体将要使用到的设备中，至少有一个设备是未知下个产品的情况下进行清洁的有产品变更或设备变更。等的情况下需要制定清洗前MAC-Plan清洗后MA