NTIS-甲状腺功能正常病态综合征

非甲状腺性病态综合征NonthyroidalIllnessSyndrome2015.05.20病例女性，48岁因“发热、咳嗽、咳痰、胸痛1周、加重伴呼吸困难1天”住入MICU既往有5年“糖尿病”史，无“甲亢、甲减”史体检：T38.3℃，P120次/min，R42次/min，Bp85/50mmHg急性重病容，嗜睡。双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏。可见鼻翼扇动，口周发绀，呼吸无明显异味，咽部充血颈软，甲状腺Ⅰ度，质软、无压痛、未扪及结节胸部可见三凹征，听诊两肺呼吸音粗糙，可闻及大量中、细湿性罗音心音低钝，心率120次/min，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音神经反射无异常病例辅助检查：血常规：WBC12.4×109/L，NEU12.8%，LYM77.5%，PLT395×1012/L血生化：Na138mmol/L，K3.38mmol/L；血糖21.3mmol/L；HbA1c10.5%,BUN13.1mmol/L，Scr178.4umol/L血气分析：PH7.20，PaO255.10mmHg，PaCO229.50mmHg，SaO282.0%，PaO2/FiO2138.0尿糖++++，尿酮++胸片：双肺肺炎病例诊断1.重症肺炎并Ⅰ型呼衰2.2型糖尿病并酮症酸中毒治疗：呼吸机辅助通气、莫西沙星抗感染、大量补液、小剂量速效胰岛素持续静滴等治疗治疗10天后感染控制，因血糖控制不佳转入我科病例转科次日查甲状腺功能：sTSH15.62mU/mL（0.35-5.50）FT32.10pmol/L（3.50-6.50）FT410.98pmol/L（11.50-22.70）TGAb26.7U/ml（0.00-60.00）TPOAb39.5U/ml（0.00-60.00）TRAb0.15U/L（＜5）甲状腺功能异常原因？原发性甲状腺功能减退症？非甲状腺性病态综合征？病例非甲状腺性病态综合征NTIS病因及发病机制临床变化及鉴别诊断起源及定义流行病学治疗研究起源40多年前（二十世纪六十年代）饥饿及疾病时甲状腺激素水平降低Thyroid.1997;7:125–132.定义下丘脑－垂体－甲状腺轴变化疾病、创伤、应激或饥饿时T3和、或T4降低、部分伴TSH变化甲状腺本身无器质性病变EurJClinInvest2011;41:212–220.Endocr.2009;36:355–367.别名正常甲状腺性病态综合征（euthyroidsicksyndrome，ESS）低T3综合征低T3T4综合征Endocr.2009;36:355–367.非甲状腺性病态综合征NTIS病因及发病机制临床变化及鉴别诊断起源及定义流行病学治疗高达75％流行病学低T3达～50％，甚至90％低T4达15％～20％异常TSH达10％1.EndocrinolMetabClinNAm.2007;36:657-672.2.BravermanLE.pp246–263.12221国外：住院患者患病率国内：暂无相关报道1病因NTIS饥饿烧伤创伤手术等感染心肺疾病肝肾疾病发病机制－脱碘酶的作用EurJClinInvest2011;41:212–220.HOIO5`3`ICH2-CH-COOHNH2II53T4CH2-CH-COOHHOOINH2IIT3rT33,3`-T2CH2-CH-COOHHOOINH2IHOIOINH2CH2-CH-COOHID3D1D2D1D1D3D2D1肝、肾骨骼肌肝、骨骼肌发病机制－脱碘酶的作用细胞因子营养状态局部组织TH代谢高rT3rT3T2低T3T4T3rT3低T4WBC抑制剂G.A.Brent(ed.).LLC2010:187-207.T4低T3/T4的三种假说低T3/T4TBG分子结构改变→TBG与T4亲和力↓→利于循环清除“抑制剂理论”组织可能产生的油酸等物质干扰TBG与T4结合抑制WBC功能T4下降与全部死亡率有联系“WBC介导理论”弹性酶降解TBGWBC富含弹性酶全身感染WBC↑水解T4-TBG复合物G.A.Brent(ed.).LLC2010:187-207.下丘脑－垂体功能－甲状腺久病的危重者TSH脉冲分泌降低重组TRH或GH促泌素输注后TSH基础分泌增加甲状腺轴部分可逆转提示NTIS可能存在中枢性甲减多因素参与发病脱碘酶D1诱导T4→T3降低,D2催化T4→T3降低D3表达及酶活性增加TH受体表达降低细胞因子IL-6介导的D1降调NF-kB诱导的D1抑制和TRα和TRβ1降低H-P-T轴下丘脑、垂体对甲状腺激素负反馈调节的重排TSH对TRH反应障碍;TRH表达降低D2活性增加，T3在下丘脑生物效率增加药物多巴胺、皮质类固醇激素、雌激素、口服避孕药大剂量水杨酸类、苯妥英等硒缺乏?EurJClinInvest2011;41:212–220.其他神经内分泌变化Endocr.2009;36:355–367.IRIGH改变PRL改变神经内分泌NTIS皮质醇睾酮非甲状腺性病态综合征NTIS病因及发病机制临床变化及鉴别诊断起源及定义治疗流行病学NTIS甲状腺激素临床变化G.A.Brent(ed.).LLC2010:187-207.正常范围TSHrT3T4T3正常低T3低T3/T4低T3正常正常疾病加重恢复早期晚期正常T3临床变化及意义低T3是NTIS最常见表现T3体内35%～40%T4经1型脱碘酶催化CritCareClin2001;17:43–57.产生循环中80%～90%T3NTIS：1型脱碘酶功能抑制组织T4→T3↓T3的意义－预测死亡率监测113例入ICU后1hT3、TSH及APACHEII评分T3每降低10ng/dL(15.4nmol/L)，死亡机率增加49%RonaldJ.Koenig.PartIV,2009;pp285-297.T3281例扩张型心肌病患者T3是1年后死亡的独立预测因素FT3的变化Chopra等发现：83%ESSFT3正常Thyroid.1988;8:249–257.意义：维持正常甲状腺状态多数情况FT3降低不同情况FT3范围JClinEndocrinolMetab1999;84:151-164.FT3的意义－预测死亡率573例心脏病住院患者血脂异常、年龄、左室射血分数、FT3FT3是1年后死亡的最强预测因素FT3RonaldJ.Koenig.PartIV,2009,pp285-297.32例急慢性呼衰患者入院1天时低FT3者，死亡率高200例血透患者平均随访42月FT3是死亡独立预测因素rT3/T3的意义－预测死亡率100例骨髓移植患者高rT3/T3移植后1月死亡的独立危险因素rT3/T3451例入ICU1天时高rT3/T3，死亡率高RonaldJ.Koenig.PartIV,2009,pp285-297.T3、rT3对死亡率的预测值低T3和或高rT3与死亡率相关性HRORCIP心脏病0.3950.21–0.620.003急性心梗4.31.7–10.50.0002ICU0.560.38–0.810.01呼衰64.231.78–2316.860.023急性中风0.690.48–0.980.05EurJClinInvest.2011;41:212–220.T4临床变化及意义病情轻病情加重病情危重TT4正常TT4降低TT44μg/dL*TT42μg/dL#死亡可能达50％死亡可能达80％RonaldJ.Koenig.2009;285-297.T4*51.48nmol/L#25.74nmol/LFT4临床变化及意义FT4因测定方法学问题，变化尚不确定FT4RonaldJ.Koenig.2009;pp285-297.可正常、降低或增高JClinEndocrinolMetab.1999;84:151–164.TSH临床变化及意义TSH可正常、降低或增高一般不低于0.05mIU/mLTSH增高多在疾病恢复期JClinEndocrinolMetab1999;84:151-164.TSH临床变化JClinEndocrinolMetab1982;54:1229-1235.出院前天数出院前天数TSH临床变化JClinEndocrinolMetab1982;54:1229-1235.TSH临床变化急性肾衰并NTIS患者59例前瞻性、随机、双盲、对照KidneyInternational.2000;57:293-298.未存活存活01234TSHμIU/mL0246810121416入院天数****P0.05TRH临床变化TRH分泌可能降低注射TRH可逆转NTIS多环节：TSH、T4、和T3增高下丘脑功能性障碍可能是NTIS的基本问题低TRH→低TSH→低TH分泌JClinEndocrinolMetab1999;84:151-164.TRHNTIS与甲状腺疾病鉴别鉴别要点T4T3TSH原发甲状腺异常病史体征甲状腺抗体甲亢↑↑↑↑↓↓有有多有原发性甲减↓↓↓↑-↑↑有有多有NTIS↓↓↓N/↓,少↑无无多无RonaldJ.Koenig.2009;pp285-297.NTIS与继发性甲减鉴别鉴别要点T4T3TSH原发下丘脑－垂体异常病史体征性腺轴异常继发性甲减↓↓↓N/↓,少↑有有先有NTIS↓↓↓N/↓,少↑无无多无RonaldJ.Koenig.2009;pp285-297.NITS是否是功能性中枢性甲减？JEndocrinolInvest.2003;26:1163-1170.非甲状腺性病态综合征NTIS病因及发病机制临床变化及鉴别诊断起源及定义流行病学治疗NTIS治疗T4治疗？23例ICU患者T45μg/dL(64.35nmol/L)随机分为对照组及治疗组治疗组予L-T41.5μg/kg/d，共2周死亡率：对照组75%，治疗组73%统计学上无差异样本量小RonaldJ.Koenig.2009;pp285-297.DeGroot认为：NTIS予T4治疗不妥NTIS治疗T4治疗？JClinEndocrinolMetab1999;84:2261-2262.在NTIS，T4主要转化为rT3某些研究认为予T4治疗有害NTIS治疗Mullis-Jansson等类似研究T3降低术后缺血，改善各种血液动力学：心肌收缩力、心输出量、周围血管阻力和舒张功能EurJClinInvest2011;41:212–220.T3治疗？Novitzky等对严重心衰或CABG并NTIS研究T3治疗降低死亡率NTIS治疗Pingitore等研究：扩张型心肌病并NTIS随机、安慰剂－对照T3改善左室舒张末期容积及射血分数对心脏内外负荷无影响T3治疗？上述为某些特殊情况T3疗效T3作为NTIS常规治疗的循证医学证据不足EurJClinInvest2011;41:212–220.NTIS治疗JClinEndocrinolMetab1999;84:151-164.T3治疗？冠脉缺血性痉挛、心肌缺血、梗死蛋白质、脂肪分解代谢↑降低运动耐受超生理量的T3致命性心律失常NTIS治疗不主张用人工重组TSH治疗TSH治疗？JClinEndocrinolMetab1999;84:2261-2262.可能的治疗反应是T4分泌↑,T4→rT3昂贵VandeBerghe等研究：GHRP-2联合TRH治疗T4、TSH对TRH反应恢复正常，合成代谢指数改善EurJClinInvest2011;41:212–220.其他治疗策略？NTIS治疗TRβ类似物待开发肥胖、高胆固醇血症药物选择性TRβ理论上通过通路TRβ增加代谢率、T3水平而直接恢复T3水平、仍存争议NTIS治疗NTIS是机体适应性反应——保存能量治疗的循证医学依据不足目前普遍观点：不治疗治？不治？于我科住院予胰岛素泵治疗，2周后血糖控制出院出院2周后复查甲状腺功能病例sTSH5.51mU/mL(0.35-5.50)FT33.51pmol/L(3.50-6.50)FT412.16pmol/L(11.50-22.70)甲状腺功能异常原因：非甲状腺性病态综合征NTIS总结病因复杂多因素参与发病机制不十分清楚诊断需结合临床并动态监测治疗否尚存争议谢谢