口服药物的吸收

第二章口服药物的吸收第二章口服药物的吸收掌握药物的跨膜转运机制掌握生理因素（胃空速率、首过效应）；药物因素（解离度、脂溶性、溶出速率、剂型、辅料）对吸收的影响熟悉口服药物吸收在制剂设计中的应用了解口服药物吸收的研究方法本章要求1药物的膜转运与胃肠道吸收2影响药物吸收的生理因素3影响药物吸收的物理化学因素4剂型因素对药物吸收的影响5口服药物吸收与制剂设计第二章口服药物的吸收教学内容主要吸收部位：胃、肠、口腔、皮肤、肌肉等吸收的重要性：血管外给药时，吸收是药物发挥全身作用的首要条件第二章口服药物的吸收第一节药物的膜转运和胃肠道吸收一生物膜的结构与性质1结构→磷脂、蛋白质、少量糖类脂质双分子层2性质膜的流动性膜结构的不对称性膜结构的半透性二药物的膜转运1转运途径（1）细胞通道转运脂溶性药物、与膜上蛋白结合药物；是大多数药物吸收途径（2）细胞旁通道转运小分子水溶性药物，通过细胞间的通道，如利尿药中Ca2+、Mg2+在髓袢升支粗段重吸收二药物的膜转运2转运机制载体浓度能量被动转运无顺浓度差不耗能载体媒介转运*需要顺浓度差不耗能需要逆浓度差耗能膜动转运*单纯扩散膜孔转运易化扩散主动转运胞饮作用吞噬作用细胞膜的主动变形单纯扩散Ficks扩散定律dC/dt=-DAk(CGI-C)/hdC/dt----扩散速度D-------扩散系数A-------扩散表面积k-------油水分配系数CGI------胃肠道中药物浓度C--------血药浓度h-------生物膜厚度适合药物：非解离型的脂溶性药物有机弱酸弱碱性药物载体媒介转运转运需要载体参与载体具有特异性，只转运结构相似的物质有竞争性抑制现象有饱和现象被动转运载体媒介转运浓度转运速率膜动转运的细胞膜变形过程蛋白质、多肽类大分子物质三胃肠道的结构和功能转运以被动扩散为主胃胃壁胃液：胃蛋白酶、盐酸；吸收不充分小肠十二指肠、空肠、回肠环状褶壁→绒毛→柱状上皮细胞→微绒毛是药物的主要吸收部位大肠盲肠、结肠、直肠第二节影响药物吸收的生理因素１、胃肠液成分与性质*２、胃排空*３、药物在肠中滞留时间*４、药物在肠道内的代谢５、循环系统的影响*下一节１、胃肠液成分与性质不同部位的胃肠液有不同的PH值胃1~3，十二指肠4~5，空肠、直肠6~7，大肠7~8；纯胃液pH1，空腹1.2~1.8，正常饮食后3~5食物和药品对胃肠道的pH有影响例如：制酸药使pH上升；抗胆碱药（阿托品，普鲁本辛）、脂肪、脂肪酸能抑制胃液分泌；十二指肠溃疡时胃液pH值也下降。十二指肠以下pH逐渐上升pH对有机弱酸或弱碱类药物影响较大大多数药物的吸收是属于被动转运，即非离子型的脂溶性药物才容易通过细胞膜，而分子型和离子型的药物比例是由药物的PKa和胃肠道的pH值决定的。pH低有利于酸性药物吸收pH高有利于碱性药物吸收*１、胃肠液成分与性质２、胃排空胃内容物从幽门向十二指肠排出的过程称为胃排空。胃排空的速率用胃空速率来表示。药物以小肠吸收为主，而胃空速率反映了药物到达小肠的速度，故对药物起效快慢，药效强弱和持续时间均有明显影响。当胃空速率增加时①多数药物吸收加快，快速到达小肠②弱酸性药物吸收降低③少数部位特异性主动转运的药物（VB2）吸收变差，局部高浓度而载体饱和④对胃中不稳定药物和希望速效的药物（止痛片）更为有利。２、胃排空影响胃空速率的因素胃内容物的量空腹与饱腹胃内容物成分药物延迟胃排空*２、胃排空胃内容物的量胃空速率随内容物体积的增加而增大。当胃中充满内容物时对胃壁产生较大的压力，同时，胃所产生的张力也越大，从而促使胃的排空。饮大量水有利于吸收例：口服阿斯匹林，饮水量75ml→150ml吸收速度增加一倍空腹与饱腹a.扑热息痛：空腹20分钟达峰；饭后服2小时达峰b.胃内容物成分脂肪消化较慢，含大量脂肪的饮食能延迟胃空速率3-6小时以上脂肪存在时，刺激胆汁分泌，增加血液和淋巴液的流速。由于胆汁中胆盐具有表面活性作用，故一般能增加难溶性药物的吸收。有些药物（灰黄霉素）在进食高脂肪食物时吸收率显著增加口服灰黄霉素后不同食物对血药浓度的影响药物延迟胃排空药物延迟胃排空抗胆碱药（阿托品）镇痛药（吗啡）解热止痛药(阿司匹林）β肾上腺素受体激动剂（异丙肾上腺素）β受体阻滞剂（如普萘洛尔）能加速胃排空。药物在肠内运行主要有两种类型：推进（蠕动）与混合小肠是药物主要吸收部位，滞留时间增大，吸收增大。尤其一些缓释制剂或肠衣片更需在肠中滞留时间长饭后，胃肠反射导致蠕动增加从而加速内容物运行速度。3、药物在肠内滞留时间4、药物在肠道内的代谢胃肠道内存在消化酶及复杂pH环境。所以，药物在吸收之前就可能在消化道被代谢。从而使药物活性消失。在胃肠道中滞留时间越长，代谢越可能发生。代谢有酶的参与，故有代谢饱和现象。实验证明药物吸收愈快，代谢酶可能愈易被饱和，血药浓度越高。*5、循环系统的影响血液循环淋巴循环肝首过作用血液速度的影响药物经胃肠道吸收入血，经门静脉到达肝脏，有些在药酶作用下失活。药物进入全身循环前因代谢失活而使药量减少的现象，称为“首过效应”。首过效应对药物的生物利用度和疗效有重要作用。肝首过作用血液速度影响吸收主动转运、特殊膜转运，需要细胞代谢能量。若血流量减少，血流载氧量降低，细胞代谢产生能量少，影响吸收。例如：高强度体育锻练，ＶＡ吸收减少饮酒，血流加速，苯巴比妥吸收增加，中毒淋巴循环由淋巴管、淋巴组织和淋巴器官组成。毛细淋巴管合成淋巴管，淋巴干，淋巴导管药物随淋巴液经毛细淋巴管、淋巴管、淋巴干、淋巴导管，胸锁骨下静脉进入体循环。不经门静脉，不进入肝脏，无肝首过效应。毛细淋巴管分布广，通透性比毛细血管更好淋巴循环是转运脂肪，脂溶性维生素，胆固醇和酶等大分子物质的主要途径。*第三节影响药物吸收的物理化学因素1、解离度2、脂溶性3、溶出速率4、药物在胃肠道中的稳定性下一节1、解离度大多数药物以被动转运进行吸收，因此，非解离型脂溶性的药物，吸收比较容易。弱酸性、弱碱性药物解离状态由环境pH及药物pka决定，可以用Henderson-Hasselbalch方程描述。Henderson-Hasselbalch方程弱酸性药物pKa-pH=logCu/CipH↓有利于酸性药的吸收弱碱性药物pKa-pH=logCi/CupH↑有利于碱性药物的吸收例：阿斯匹林解离常数pKa3.5胃PH=2.5分子型/离子型=10倍（吸收好）肠PH=6.5分子型/离子型=1/10002、脂溶性Ko/w是指药物在有机溶媒中的溶解度与水中溶解度的比值，表示药物脂溶性大小。Ko/w↑,脂溶性↑,越易吸收dC/dt=-DAK(CGI-C)/h（被动转运）Ko/w过大，则药物渗入生物膜脂质双分子层中，结合力强，不易向体循环转运。3、溶出速率固体制剂药物粒子溶于胃肠液中的药物体内药物Noyes-Whitney方程描述溶出速度dC/dt=DS/h(Cs-C)D----药物扩散系数dC/dt----溶出速度S----药物表面积Cs----药物溶解度h----扩散层厚度C-----t时间后药物浓度崩解溶出吸收影响溶出的因素：1、扩散层药物溶解度2、粒子大小3、多晶型4、溶剂化物粒子大小颗粒粒径越小，表面积越大，溶出越快，吸收越好通常溶解度小的药，微粉化增加吸收常用方法（机器粉碎法，微晶结晶法，固体分散法）多晶型化学结构相同，结晶条件不同，得到不同晶型的现象。1/3的有机化合物具有多晶型。晶型不同，溶解度不同，吸收也不同，导致药理活性的差异。无定型药物可以以晶型存在，也可以以无定型存在。无定型通常比晶型易溶解，不必克服晶格能，因而可能使两者的生物利用度差异明显。例新生霉素无定型结晶型溶剂化物某种药物带有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物。溶剂是水则称为水合物溶剂是有机物则称为有机溶剂化物无水称为无水物药物在水中的溶解度和溶解的速度为水合物无水物有机溶媒化物溶剂化物无水物三水合物4、药物在胃肠道中的稳定性胃肠道中的pH、消化道中的细菌及其内皮细胞产生的酶的作用，往往会使药物降解或失活。解决的方法包衣、制成衍生物如：青霉素（胃pH低，快速水解失活）氨苄青霉素（pH１，半衰期延长至５ｈ）＊第四节剂型因素对药物吸收的影响1、剂型的影响2、处方的影响*3、制备工艺的影响*下一节不同口服剂型，药物的吸收情况不同。如：螺内酯的吸收速率比较，最佳剂型是最差剂型的6.4倍。1、剂型的影响口服剂型吸收速率高低顺序一般为：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片液体制剂的吸收情况好于固体制剂。1、剂型的影响液体制剂：将药物分散在液体分散介质中组成的供内服或外用的液态制剂。根据分散质点的大小，分为溶液剂、胶体溶液、乳剂、混悬剂。如：溶液剂药物为分子或离子状态，当加入增溶剂后，在胃肠道环境影响下，可析出粒子；溶液粘度的差异影响吸收：大鼠灌胃水杨酸钠的水溶液和2%羧甲基纤维素钠溶液，前者的血药浓度、脑中药物浓度均高于后者。1、剂型的影响固体制剂：将药物粉末或颗粒与适当的辅料，经一定的制备工艺制备而成的固态制剂。不同固体制剂有不同吸收：散剂〉颗粒剂〉胶囊剂〉片剂〉丸剂。如：散剂：药物粉末，比表面积大，无崩解、分散颗粒剂：颗粒状，经崩解、分散胶囊剂：囊壳片剂：湿润、膨胀；粘合剂，压片工艺*2、处方的影响药物制剂由主药和辅料组成。辅料是制剂中除了主药外一切物质的总称。有填充剂、润湿剂、粘合剂、增粘剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂等。处方各组成之间出现相互作用*2、处方的影响苯妥英钠胶囊CaSO4·2H2O乳糖金属离子与四环素类抗生素，络合作用润滑剂崩解剂表面活性剂低浓度时①增加体液对疏水药物润湿，吸收↑②改变上皮细胞通透性，吸收↑。高浓度CMC（临界胶团浓度）药物包裹在胶团中，吸收减少低浓度时高浓度CMCBACK3、制备工艺的影响不同的制备工艺可能会产生不同的药物吸收。以片剂为例混合：溶媒分散、干粉直接混合制粒：湿法制粒、干法制粒压片：全粉压片、制粒压片；压力参数包衣：包衣材料、衣层厚度包衣与药物吸收的关系﹡第五节口服药物吸收与制剂设计１、促进药物吸收的方法２、释药调节与剂型设计３、口服药物吸收的研究方法１、促进药物吸收的方法提高药物溶出速度dC/dt=DS/h(Cs-C)①增加扩散层药物的溶解度②增加药物表面积加入口服吸收促进剂胆盐、表面活性剂脂肪酸２、释药调节与剂型设计速释制剂布洛芬（泡腾片）；阿司匹林（分散片）；缓控释制剂胃中不稳定（肠溶片）；茶碱吸收的昼夜变化（夜间释药缓解哮喘）定位释药制剂胃滞留制剂：胃漂浮；胃内膨胀；胃壁粘附小肠迟释制剂；结肠定位给药系统３、口服药物吸收的研究方法体外法分离实验动物器官，特殊人工装置，人为控制，模拟体内转运过程在体法暴露实验动物肠道，特殊灌流液导入肠道，分析灌流液体内法测定实验动物活体的血药浓度、尿药浓度，用药物动力学方法评价返回