药物微粒分散系的制备技术分析

第十八章药物微粒分散系的制备技术2第四节微囊和微球第五节纳米粒与亚微粒一、概述微囊(microcapsule)系利用天然或合成高分子材料(称为囊材)，将固态药物或液态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊。若使药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成骨架型(matrixtype)的微小球状实体则称微球(microsphere)。微囊和微球的粒径属微米级（1-250μm），而粒径在纳米级的分别称纳米囊(nanocapsule)和纳米球(nanosphere)。第四节微囊和微球药物微囊化的目的：(1)掩盖药物的不良气味及口味。如大蒜素、鱼肝油等(2)提高药物的稳定性。如β－胡萝卜素、阿司匹林等(3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性(4)使液态药物固态化便于应用与贮存。如VE(5)减少复方药物的配伍变化(6)可制备缓释或控释制剂。吲哚美辛微囊(7)使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用(8)将活细胞或生物活性物质包囊药物微囊化进程：•近年采用微囊化技术的药物已有30多种，如解热镇痛药、抗生素、多肽、避孕药、维生素、抗癌药以及诊断用药等。•抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。•应用影细胞(ghostcell)或重组细胞(如红细胞)作载体，可使药物的生物相容性得以改善；将抗原微囊化可使抗体滴度提高。•近10年报道得较多的是多肽蛋白类、酶类（包括疫苗）、酶和激素类药物的微囊化。这对微囊化研究及应用都起了很大的促进作用。二、微囊与微球的载体材料(一)囊心物(corematerial)主药，稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等。(二)囊材为天然、半合成或合成的高分子材料1.天然高分子材料明胶(gelitin)、阿拉伯胶、海藻酸钠(alginate)、壳聚糖(chitosan)、蛋白(protein)、淀粉衍生物2.半合成高分子材料CMC-Na,CAP,EC,MC,HPMC3.合成高分子材料生物不降解且不受pH影响的囊材：聚酰胺、硅橡胶等。生物不降解但可在一定pH条件下溶解的囊材：聚丙烯酸树脂类等。生物可降解的材料：如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚体(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚体(PLA-PEG)、乙交酯丙交酯共聚物、ε-己内酯与丙交酯共聚物等。三、微囊的制备•物理化学法•物理机械法•化学法(一)物理化学法（相分离法）本法的微囊化步骤大体可分为四步：囊心物的分散囊材的加入囊材的凝聚沉积囊材的固化。（1）基本原理和工艺流程：凝聚剂：强亲水性电解质硫酸钠1.单凝聚法（2）成囊的因素条件•浓度过低不能胶凝，增加明胶浓度可加速胶凝；•温度过高不能胶凝，降低温度可加速胶凝。交联剂的影响：•交联固化—胺醛缩合反应•使用甲醛作交联剂的最佳pH范围是8-9。•交联剂不足则微囊易粘连，交联过度，所得明胶微囊脆性太大。明胶溶液浓度与温度的影响：药物与凝聚相的性质亲水性适度：药物与凝聚相有亲和力药物过于疏水-不能混悬于水及凝聚相中，空囊药物过于亲水-只能混悬于水，不能混悬于凝聚相中呈囊电荷ζ电位的增加值较大者(9-90mV)，均能制得明胶微囊；而ζ电位的增加值较小者(0-8mV)，往往就无法包裹成囊。凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力浓度低2.复凝聚法(complexcoacervation)•系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。•复合材料：明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。复凝聚法的工艺流程将溶液pH值调至明胶的等电点以下(如pH4.0~4.5)使之带正电，而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。3.溶剂-非溶剂法(solvent-nonsolvent)•是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。•药物可以是固体或液体，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。4.改变温度法•无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素(EC)作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。5.液中干燥法•从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法(in-liquiddrying)。（二）物理机械法1.喷雾干燥法(spraydrying)2.喷雾冻凝法(spraycongealing)3.流化床包衣法(fluidizedbedcoating)4.多孔离心法（multiorificecentrifugalprocess)5.锅包衣法（pancoating）6.超临界流体法（supercriticalfluids）7.转碟法（spinningdiskatomization）（三）化学法1.界面缩聚法(interfacepolycondensation)2.辐射交联法：60Co•明胶微球：用明胶等天然高分子材料，以乳化交联法制备微球。•白蛋白微球：清蛋白微球可用上述的液中干燥法或喷雾干燥法制备。•淀粉微球：淀粉微球系由淀粉水解再经乳化聚合制得。•聚酯类微球：聚酯类微球可用液中干燥法制备。•磁性微球：首先用共沉淀反应制备磁流体（Fe3O4）。再制备含药磁性微球。最后在无菌操作条件下静态吸附药物，制得含药磁性微球。四、微球的制备五、影响微囊(球)粒径的因素1.药物的粒径微囊的粒径约为l0m时，囊心物粒径应达到l-2m；微囊的粒径约为50m时，囊心物粒径应在6m以下。2.载体材料的用量3.制备方法4.温度5.搅拌速率6.附加剂浓度7.材料相的粘度六、微囊（球）中药物的释放及体内转运（一）药物的释放1.扩散2.囊膜或骨架的溶解3.囊膜或骨架的消化与降解（二）体内转运生物粘附系统：HPMC,Carbopol941七、微囊（球）质量的评定（二）微囊的载药量与包封率（三）药物的释放速率（四）体内分布实验1.给药部位微球残余药量的测定2.血药浓度的测定（五）稳定性考察（六）有机溶剂残留（七）表面特性（八）生物相容性和生物降解性（一）形态、粒径及其分布光学显微镜、扫描或透射电子显微镜八、微囊（球）作为药物载体的应用•（一）口服用药吲哚美辛微粉——复凝聚法制成明胶微囊—缓释作用•（二）肺部吸入给药胸腺五肽——喷雾干燥技术制成固体脂质微球——具有良好的吸入特性。•（三）注射给药蛋白和多肽类的长效注射微球制剂第五节纳米粒与亚微粒一、概述•纳米粒（Nanoparticles）：粒径10-100nm。•架实体型的—纳米球（Nanospheres）膜壳药库型—纳米囊（Nanocapsules）。•亚微粒：亚微囊、亚微球，100-1000nm纳米粒的特点•纳米粒对肝、脾或骨髓等网状内皮系统丰富的部位具有被动性的靶向性；•经过一些特殊的包衣技术处理也会产生主动靶向作用。纳米粒的应用①提高治疗癌症的药效，纳米粒直径小于100nm，能够达到肝薄壁细胞组织，能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内，肿瘤的血管壁对纳米粒有生物粘附性；②提高抗生素、抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的效果；③作为口服制剂，纳米粒载体可以防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活，提高生物利用度。④作为粘膜给药的载体，如一般滴眼剂消除半衰期仅1~3min，纳米粒滴眼剂会粘附在结膜和角膜上,可大大延长作用时间；纳米粒还可制成鼻粘膜、经皮吸收（作为微贮库在角质层贮藏）等各种给药途径的制剂，达到延长或提高药效的目的。二、纳米粒与亚微粒的制备方法•天然高分子凝聚法•乳化聚合法•液中干燥法•自动乳化法•聚合物囊束法三、固体脂质纳米粒的制备方法固体脂质纳米粒（SolidLipidNanoparticles，SLN）系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。制备方法：熔融-匀化法冷却-匀化法纳米乳法四、磁性纳米粒的制备方法•第一步先用共沉淀反应制备磁流体•第二步制备含药磁性纳米粒五、纳米粒与亚微粒的修饰•1.长循环纳米球：用PEG修饰PLA/PGA共聚物纳米球，表面被PEG覆盖，所得的纳米球表面亲水性增强，明显延长在血液循环中的滞留时间，称长循环纳米球。•2.表面电荷修饰亚微粒:紫杉醇PLGA（乙交酯共聚物）亚微粒表面带负电荷，为了对带负电荷的血管壁增加吸附，用阳离子表面活性剂DMAB(溴化双十二烷基二甲基胺)修饰亚微粒，使亚微粒表面带负电荷，提高紫杉醇的药效。•3.免疫纳米球：单克隆抗体与药物纳米球、亚微粒结合，静脉注射可产生自动靶向作用。•4.温度敏感纳米粒与亚微粒:应用温敏高分子材料，温度改变理化性质改变，加速药物释放。•5.pH敏感纳米粒与亚微粒:某些高分子材料可在介质pH改变时提高释药速率，而达到在pH不同的病灶组织实现靶向给药。六、纳米粒的质量评定1.形态和粒径分布•形态：电镜观察，并提供照片。•粒径分布：激光散射粒度分析仪2.ζ电位：15mV3.再分散性4.载药量与包封率5.药物释放速率纳米粒在开始0.5h内的释放量应低于40％。6.稳定性、有机溶剂残存量七、纳米粒作为药物载体的应用•抗癌药物载体•受体介导的肝靶向纳米粒