药物性肝损伤

药物性肝损伤药物性肝损伤：是指由于药物或、及其代谢产物引起的肝脏损伤。由于药物的毒性损害或对药物发生过敏反应所致。是医源性疾病的最主要类型。由于药物性肝病的临床和病理表现各异，故常被误诊。在已上市应用的化合性或生物性药物中，有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非罕见的病因，很多药物有潜在的肝毒性但难以预测。900种以上的药物明确可以导致药物性肝损伤草药同样可以导致严重的药物性肝损伤引起肝损伤的药物分类抗结核药32.7%中草药23.4%抗肿瘤药10.9%解热镇痛药9.0%抗霉菌药6.3%抗生素6.1%心血管药3.0%激素类药2.6%抗病毒药1.5%内分泌药1.3%其他3.3%药物名称发生频率主要病变毒性机制潜伏期对乙酰氨基酚剂量相关坏死直接毒作用1～3天阿司匹林剂量相关坏死（局灶）直接毒作用数周双氯芬酸少见坏死免疫易感性数周~数月布洛芬罕见坏死免疫易感性1～5周萘普生罕见坏死？1～5周镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；＞5g肝损发生率很小；＞10g引起肝功能衰竭；VOD硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺，阿糖胞,达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，JohnsHopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位利妥昔单抗对HBV的影响2001,Dervite等报道了1例出现抗HBS（+）患者的HBV再激活，陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道2004.10美国FDA向全球发出用药警告。抗肿瘤药物肝毒性引起肝损的常见中药菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等引起VOD药物-菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属；紫草科的所有属；豆科的猪屎豆属和野百合属；兰科的羊耳蒜属；机制药物性肝损伤的分类（国际共识会议意见，1990）肝损伤：ALT或CB2×ULN；或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项2×ULN肝细胞性：ALT2×ULN;或ALT/ALP≥5胆汁淤积性：ALP2×ULN；ALT/ALP≤2混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；2ALT/ALP5药物性肝病临床分类急性、亚急性慢性其它肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤单纯性炎症性混合性损伤慢性肝实质损伤慢性肝炎Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型脂肪变性血管病变肝静脉血栓静脉闭塞性疾病紫癜性肝病Hy’s定律药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变，死亡率是10%～50%。其血清生化检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2倍，而血清碱性磷酸酶正常。美国FDA按此定律监测判定药物肝毒性(药物警戒定律)。HymanZimmerman1917-1999HVODCT表现CT对HVOD诊断有重要意义平扫：肝大、密度降低，严重者呈“地图状”并有中大量腹水增强动脉期：肝动脉呈代偿改变，血管增粗、扭曲，肝脏可有轻度的不均匀强化门静脉期：见地图状”改变：肝静脉显示不清，下腔静脉肝段明显变扁，下腔静脉门静脉周围“晕征”或“轨道征”延迟期：肝内仍可有斑片、“地图状”的低密度区存在13病理组织学部分中央静脉阻塞药物与肝损因果关系的确立1990年Benichous的标准；1993年Danan的量化评分表；1997年Maria的临床诊断量表（clinicaldiagnosticscale，CDS）；2006年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组急性药物性肝损伤临床诊治建议。1990年Benichous的标准初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5～90d内（提示），停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30d（可疑）。在发生药物性肝损伤时，停用可疑肝毒性药物后，肝细胞损伤型的血清ALT水平在8d内下降50%（高度提示），或30天内下降≥50%（提示），胆汁淤积型的血清ALP或TB在180d内下降≥50%（提示）。再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平至少升高至正常范围上限的2倍以上。（非常强的关联依据，但故意应用药物再激发反应是有害的）指标评分指标评分1.药物治疗与症状出现的时间关系5．除外其他非药物因素（1）初次治疗5～90天；后续治疗1～15天+2主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞；酒精性肝病，近期低血压史。其他因素：本身疾病并发症；CMV、EBV或Herpes病毒感染（2）初次治疗＜5天或＞90天；后续治疗＞15天+1（3）停药时间≤15天+12.停药反应（1）除外以上所有因素+2（1）停药后8天内ALT从峰值下降≥50％+3（2）可除外以上6个主要因素+1（2）停药后30天内ALT从峰值下降≥50％+2（3）可除外4～5个主要因素0（3）停药30天后，ALT峰值下降＜50％－2（4）除外主要因素＜4个（4）高度可能为非药物因素-2-33.危险因素6、药物肝毒性的已知情况饮酒或妊娠+1（1）在说明书中已注明+2无饮酒或妊娠0（2）曾有报道但未在说明书中注明+1年龄≥55岁+1（3）无相关报道0年龄＜55岁07、再用药反应4．伴随用药（1）阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值）+2伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合-1（2）可疑阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值，但同时合并使用其他药物）+1已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合-2（3）阴性（再用药后ALT升高＜2倍正常值）-2有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）-31993年Danan的量化评分表2006年中国(诊断标准)①与DILI发病规律相一致的潜伏期②停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程④再次用药反应阳性③排除其它病因或疾病所致的肝损伤初次用药：5～90天(特异质反应和慢代谢药物除外)停药后：HC≤15天，CS/MIXED≤30天符合以上诊断标准的①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。HC:8天内下降≥50％(高度提示)30天内下降≥50％(提示)CS/MIXED:180天内下降≥50％(提示)2006年中国(排除标准)。③有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期②停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复如果具备第③项，且具备①②两项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。用药前发生肝损伤停药后发生肝损伤:HC＞15天，CS/MIXED＞30天HC:30天内下降＜50%；CS/MIXED:180天内下降＜50%。诊断药物性肝损伤的主要困难在患有慢性肝病者中难以确定现症肝损伤的病因是药物；需用药物治疗的疾病本身可出现肝脏生化异常；联合应用几种有潜在肝毒性药物时难以分辨是何种药物导致；使用被认为无肝毒性药物时难以获得有关药物的参照资料；难以获得药物处方资料如自我服药、老年人遗忘是否服药等；在急性、亚急性重症肝炎没有时间分析与药物之间时间关系。临床诊断方法没有特异的临床征象或标志诊断的可信度主要取决于被评价病例的数据完整性及其证据支持力度。诊断过程中特别强调排除肝损伤其他病因的鉴别诊断收集详细的用药史肝损伤反应过程临床数据药物性肝损伤的防治贯彻少而精的合理用药原则,慎重使用和及时停用可能具有肝毒性的药物，是防治药物性肝损伤重要对策如果在用药过程中，病人出现肝损伤症状或（和）肝脏血清生化检测异常，继续用药有可能导致急性重症药物性肝损伤。早期发现并停用可能致病的药物，可以阻断药物性肝损伤的进一步发展，将发生急性重症药物性肝损伤危险性降至最低限度。药物肝毒性临床监测建议肝脏血清生化指标是临床监测药物肝毒性的重要方法，需要在用药过程酌情确定临床生化监测方案。对于未曾报道过有明显肝毒性的药物，一般不需要监测；对于有肝毒性可能的药物（如抗结核药物或抗甲状腺药物等），需要在用药过程中监测肝脏血清生化指标，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。药物肝毒性临床监测建议对于血清转氨酶升高达到正常值上限2～5倍的无症状者，建议每1～2周监测肝脏血清生化指标的动态变化(48～72h复查ALT、AST、ALP、TBL,以确定是否异常；初始每周复查2～3次，如果异常肝脏血清生化指标稳定或下降，则可改为1次/1～2周，直至恢复正常)；如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限10倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。药物肝毒性临床监测建议如果用药后血清转氨酶大于正常值上限3倍，血清胆红素随之增高至正常上限2倍以上，而血清碱性磷酸酶正常，提示为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝衰竭，需要立即停药，密切监测病情变化。治疗方法缺乏特异的治疗措施。轻者在停药后或经一般对症处理后可很快好转，重者则需住院治疗。治疗方法对于有明显临床表现和（或）出现中毒症状的患者，宜严密监护病情的发展，并采取以下措施：（1）治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，而且也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和（或）药物作用属于同一类的药物。（2）误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂，以清除胃内残留的药物，可用血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除；治疗方法（3）加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。（4）应用特殊解毒剂和（或）防治肝损伤药物（如还原型谷胱甘肽，S-腺苷蛋氨酸，多烯磷脂酰胆碱，甘草酸制剂，双环醇等）。防治肝损伤药物种类繁多，但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评价。目前认为，早期应用N-乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤，对于明显淤胆或瘙痒的患者可应用熊去氧胆酸。谢谢大家