药物所研究生课件 萜类

1萜类化学第一节、序言第二节单萜和倍半萜的提取分离、化学性质及鉴定第三节、单萜类化合物第四节倍半萜类化合物2第一节、序言萜类化合物是天然产物中一类重要的代谢产物，其分子中具有异戊二烯(isoprene)的基本单元，萜类化合物(terpenoids)是指具有(C5H8)n通式以及其含有氧和不同饱和程度的衍生物，它们可以单独存在于自然界，还可以和其它类型天然产物缩合。它们在自然界广泛存在，种类繁多。据1970年的统计，就已经发现10000种以上这类化合物，而到2008年就达到25000多种。可见萜类化合物是天然产物中最多的一类化合物。这里我们所讲到的是独立存在于自然界中的化合物。萜类化学31、定义1）、异戊二烯法则(isoprenerule)1887年Wallach提出，所谓萜类化合物是由异戊二烯按照首尾相连缩合而成的一类化合物。这就是早期的异戊二烯法则。4OHOHCH2OHOHOHCOOH罗勒烯柠檬烯菜子油烯齐兰西三醇齐墩果酸-胡萝卜烯下面这些化合物是异戊二烯按照首尾相连形成的萜类化合物。5COOHOOO青蒿酮土青木香酮艾里莫芬酮松香酸也有不按照首尾相连顺序结合，而由异戊二烯相互聚合形成的萜类化合物，例如：62）、生源的异戊二烯法则(biogeneticisoprenerule)随着越来越多的不完全符合“异戊二烯法则”的萜类化合物的发现，越来越多的实验证明某些萜类化合物的碳架并不是由异戊二烯聚合而成的。因此，1938年，Ruzicka将异戊二烯法则称为实验的异戊二烯法则(empiricalisoprenerule),并提出生源的异戊二烯法则(biogeneticisoprenerule)。所谓生源的异戊二烯法则，是假设所有萜类的前体是“活性的异戊二烯”，这个假说由实验证明为焦磷酸异戊烯酯(isopentenylpyrophosphata,简称IPP），1956年Folkers证明IPP的关键性前体物质是(3R)-甲戊二羟酸(mevalonicacid,简称MVA)。经用同位素标记实验，证明萜类的生源途径是由乙酸与辅酶A结合形成甲戊二羟酸，再形成焦磷酸异戊烯酯(IPP)，由它及其异构体聚合成焦磷酸香叶酯(geranylpyrophosphate,GPP)，继续衍生或聚合，生成各种类型的萜类化合物，这就是生源的异戊二烯法则，焦磷酸异戊烯酯是活性异戊二烯(activeisoprene)。73CH3CO-SCOAOHOHOOHCH3OPPOPPOPPCH2OPPCH2OPP乙酰辅酶A甲戊二羧酸(MVA)焦磷酸异戊烯酯(IPP)焦磷酸二甲基丙烯酯(DMAPP)焦磷酸香叶酯(GPP)IPP焦磷酸金合欢酯(FPP)焦磷酸香叶醇基香叶酯(GPPP)+IPP倍半萜类三萜类二萜类四萜类焦磷酸多聚戊烯酯多萜类半萜类聚合萜类化合物生源途径乙酸82、分类碳原子数目名称通式（C5H8）N5半萜N=110单萜N=215倍半萜N=320二萜N=425二倍半萜N=530三萜N=640四萜N=850五萜N=1050多萜N1093.萜类化合物在自然界中的分布萜类化合物在自然界中分布非常广泛，在植物界、动物界都有分布。下面就是其在植物界中分布的各个部位：部位举例花野菊花、茉莉花、金银花、丁香花叶紫苏叶、薄荷叶、侧柏叶、桉树叶树干檀香、沉香树皮桂树、厚朴根茎姜、石菖蒲果皮橙皮全草藿香、茵陈种子胡萝卜籽、芹菜籽根土当归、细辛、人参块茎香附果实山苍子果、八角茴香104.研究萜类化合物的意义(1)萜类化合物广泛存在于中草药中,构成一类中草药的生理活性成分,例如樟脑，可以说是最早自中草药中分得的有效成分之一，除了局部搽擦增加微血管循环外，还有强心作用，用于急救，至今仍在临床使用。再例如，著名的青蒿素，是我国发现的抗疟新药，具有速效、低毒的特点，并有抗血吸虫作用，是倍半萜类化合物生理作用方面的重大发现。屠呦呦教授因此项工作的贡献，获得美国拉斯克奖，被称为中国距离诺贝尔奖最近的女教授。因此我们通过对这类型化合物的研究,期望找到传统药物的有效成分,一方面为传统药物的合理利用打下基础,另一方面我们通过有效成分的寻找为创造新药提供先导化合物。(2)萜类化合物又是香料工业、食品工业的重要原料,特别是在人类回归大自然的今天,人们期待着天然香料和天然食品添加剂,所以萜类化合物的研究对于化妆品工业和食品添加剂等都有着重要意义。11第二节挥发油、单萜和倍半萜的提取分离、化学性质及鉴定一、挥发油(volatileoil)挥发油又称为精油(essentialoils)。其中有香气的称芳香油。挥发油大多数是由几十个至几百种化合物组成的复杂混合物。挥发油成分可分为四大类（1）含氮含硫化合物；（2）芳香族化合物；（3）脂肪族直链化合物；（4）萜类化合物12（1）含氮含硫化合物；含氮化合物：茉莉花、橙花中含邻氨基苯甲酸酯。腊梅花中含有吲哚。川芎、麻黄、可可和咖啡中含有2，3，5，6-四甲基吡嗪。据报道茶叶中发现存在34种吡嗪化合物。含硫化合物：有姜油中的二甲基硫醚,芥子油中的异硫氢酸烯丙酯，以及大蒜中的二丙烯硫醚等。CH2=CH-CH2-N=SCH2=CH-CH2-S-S-S-CH2-CH=CH2CH2=CH-CH2-S-S-CH2-CH=CH2o异硫氰酸烯丙酯propenylisothiocyanate大蒜新素di-2-propenyltrisulfide大蒜辣素allicin13（2）芳香族化合物；在植物挥发油中，芳香族化合物较多，仅次于萜类，属于芳香族的挥发油成分。这些芳香化合物，一般为芳香含氧衍生物如苯乙醇、水杨酸、水杨酸甲酯等，也有的是萜类衍生物，如对聚伞花素(-cymene)、百里香酚(thymol)等，其余大多数是苯丙烯衍生物，其生源可能是通过莽草酸途径转化而来，它们多是具有丙烷基的苯酚化合物及其酯类，如丁香油中含丁香酚(eugenol)、八角茴香油中含大茴香醚(anethole)、桂皮油中含桂皮醛(cinnamaldehyde).OHCH3COCH3OCHO丁香酚大茴香醚桂皮醛14CH3OHCH3HOMeOMeCH3OCH3HHOMeOMeCH3OCH2OMeOMeCHCH2CH2OMeOMeCHCH2CH3OOHOMeCOCH3石菖蒲挥发油主要成分为-细辛醚(-asarone)、-细辛醚(-asarone)、欧细辛醚(euasarone)、榄香素(elemicin)。丹皮、徐长卿含牡丹酚(paeonol)。-细心醚-细心醚欧细心醚榄香素牡丹酚15（3）脂肪族直链化合物在植物挥发油中，除属于萜类、芳香族化合物外，脂肪族直链化合物为数不少。根据它们所具有的功能团，分为醇、醛、酮、酸、酯烃类等。1）醇类:如正十四醇存在当归的种子中；正庚醇存在于丁香中；正辛醇存在于甜橙精油中；正壬醇存在于柑橘、玫瑰油等。2）醛类:醛类在未成熟的植物中比成熟的植物中含的多些，由于未成熟的植物常有低级醛类存在，往往使精油带有不适气味，如庚醛具有显著的脂肪气息。正癸醛存在于橙皮油中。3）酮类:脂肪酮类在精油中见到的不多。甲基正壬基甲酮又称芸香酮，为芸香挥发油的主要成分，甲基正己基甲酮存在于某些柑橘果实中。4）酸类:许多精油因含有一定数量的脂肪酸，因而有一定的酸值。低级脂肪酸多半以酯类状态存在，酯类在精油蒸馏中分解成羧酸，游离存在。有些精油含有高级脂肪酸，如鸢尾油中含85%的豆蔻酸，秋葵子中含棕榈酸。16（4）萜类化合物挥发油中的萜类主要以单萜和倍半萜为主。多萜类在挥发油中并不存在，而为某些树脂、色素、橡胶等的成分。挥发油中的萜类化合物可以含氧或不含氧。对于大多数挥发油来说不含氧的烃类成分虽占大多数，但多数无香气因而不是重要成分，如-蒎烯、-蒎烯、樟烯、月桂烯等。含氧衍生物有醇、醛、酮、醚、酸、酚、酯等，含量虽小但大多数具有优异芳香气味，是挥发油中的重要成分，如芳樟醇、香茅醇、薄荷醇、香茅醛、柠檬醛等。17二、挥发油、单萜和倍半萜的提取分离、化学性质及鉴定1、挥发油的性质（1）大多数挥发油为无色或淡黄色，均具有特殊气味（多为香气）与辛辣味，常温下可挥散。（2）极大多数挥发油比水轻，仅少数挥发油比水重，如丁香油、桂皮油等，与水的相对密度比一般在0.85-1.18之间。可以随水蒸气一起蒸出。（3）各种挥发油均有光学活性和较高的折光率，折光率是挥发油质量鉴定的重要依据，一般挥发油的折光率都在1.45－1.56之间。（4）可以溶于浓乙醇和大多数有机溶剂中，但几乎不溶于水。（5）挥发油是由多种化学成分组成的混合物，故多数无确定的沸点与凝固点。（6）在低温时，挥发油中常有固体析出，如薄荷油中析出薄荷醇、桂皮油中析出桂皮醛、樟油中析出樟脑等。182、提取（1）蒸馏法：挥发油与水不相混溶，在加热后两者蒸气压的总和与大气压相等时，溶液则开始沸腾，继续加热则挥发油可随水蒸气蒸馏出来。（2）有机溶剂提取法：1）一般溶剂提取。2）二氧化碳超临界提取（super-criticalcarbondioxideextraction)（3）压榨法:通过物理挤压的方法来得到挥发油。（4）脂肪吸附法：一般用于香料工业上，如茉莉花洒在涂有脂肪的板上，让精油吸入脂肪，然后再从脂肪中提取精油。193、分离（1）精密分馏：A常压分馏；B减压分馏不同萜类成分碳原子一般相差五个，同类萜类成分双键数目和含氧官能团各不相同，因此各种成分之间的沸点是不同的，并有一定的规律性。萜类常压沸点半萜类-130单萜烯烃双环一个双键150-170单萜烯烃单环二个双键170-180单萜烯烃链状三个双键180-200含氧单萜200-230倍半萜及其含氧物250-30020含氧单萜中，沸点随官能团极性的增加而升高醚酮醛醇酸由于相对分子量增大，酯的沸点比相应醇的沸点高。含氧倍半萜的沸点更高，一般在250－300℃挥发油的某些成分在沸点温度下往往破坏，挥发油的蒸馏通常采用减压分馏法进行分离。21（2）化学法含有单萜或倍半萜提取物碱性萜类1%HClor1%H2SO42%NaOH醛、酮类萜残留物5%NaHCO3残留物酸性萜类酚性萜类残留物NaHSO3orGirard试剂残留物邻苯二甲酸酐含醇萜类其它22（3）冷冻法有些单萜或倍半萜可采用冷冻方法得到结晶，例如，将薄荷油冷至-5度以下，其中的薄荷醇就可以结晶出来，反复几次，便可得到合乎药典规格的产品。23（4）层析法A薄层层析：多采用硅胶和中性氧化铝为吸附剂。B柱层析：多采用硅胶和中性氧化铝为柱子填料，进行柱层析。C气相层析：主要应用于香料和精油工业，几乎所有的现在流行的香味成分都能用GC的某种应用形式进行分析。GC除了可以广泛应用之外，它还是快速、灵敏的分析方法，并且具有令人满意的定量准确度和高分辨能力。气相色谱－质谱法（GC-MS)是越来越普遍采用的分析技术，高分辨毛细管GC、保留指数和与计算机资料数据相匹配的质谱图的联合使用，在精油化学及许多其它有机分析领域已成为广泛采用的鉴定标准。24D高效液相层析（HPLC)E制备薄层层析F硝酸银层析：一些含有末端双键和链中双键以及环内双键和环外双键的萜类化合物，在进行普通薄层层析和柱层析时，往往不能与其异构体分开，这时采用硝酸银处理的硅胶进行薄层层析和柱层析常常能收到满意的效果。例如以2.5%硝酸银水溶液代替水铺制硅胶板，以二氯甲烷－氯仿－乙酸乙酯－正丙醇（45：45：4.5：4.5）展开，对苦油橙醇，牻牛儿醇，香橙醇分离较好。OHHCH2OHCH2OHH苦油橙醇牻牛儿醇香橙醇25HCH3HOMeOMeMeOHCH2OHCH3HOMeMeOCH2CHCH2OMeOMeMeO细辛醚、－细辛醚和欧细辛醚的混合物，通过含有20％硝酸银的硅胶柱用苯－无水乙醚（5：1）洗脱，分别收集，并且用TLC检查。细辛醚因双键两个氢为反式，与硝酸银络合不牢，故先被洗下来，－细辛醚为顺，与欧细辛醚比较，因后者为有末端双键化合物与硝酸银络合能力最强，故－细辛醚第二个被洗下来，欧细辛醚则最后被洗脱下来。细辛醚－细辛醚欧细辛醚264、鉴定（1）分子式的确定A分子量经典方法：冰点下降法