合理安全用药

安全合理用药•药物的作用治疗作用不良反应•学习目的正确选用药物对药物的特异反应有应对措施能使药物针对治疗部位并维持作用浓度副作用小,能纠正不良反应药理学总论概况药理学合理用药解决两个问题药选药用病情及机体特点药效学两重性量效关系病情及机体特点药动学每次用量间隔时间目的影响因素有效性安全性药理学:是研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科，它所阐明两方面的内容：药物－－机体药效学：研究药物对机体的作用规律和作用机制的科学，即药物效应动力学。药动学：研究机体对药物的处置过程和血药浓度随时间消长的变化规律的科学，即药物代谢动力学。毒物是指在较小剂量对机体产生毒害作用，损害人体健康的化学物质。药物与毒物没有明显的界限，无本质区别，任何药物超过一定剂量，也有毒性作用，从而成为毒物。在一定剂量时能影响机体细胞的生理活动及代谢过程，改善生理功能或病理状态，从而达到防治疾病的目的。药物的体内过程药物进入机体到药物从机体消除的全过程称为药物的体内过程,包括吸收、分布、生物转化及排泄。吸收、分布和排泄统称转运，生物转化和排泄统称消除。简称ADME（一）、药物吸收1、口服给药A、吸收部位:胃肠道B、影响吸收的因素：崩解度、胃肠液pH值、胃排空速度、食物、首过消除2、舌下和直肠给药A、口腔吸收B、直肠吸收3、肌内和皮下给药A、吸收特点:毛细血管吸收B、影响吸收因素：药物在组织间液的溶解度、注射部位血流量、注射药物剂型4、吸入给药5、经皮给药6、血管内给药（二）分布影响药物分布的因素1、药物与血浆蛋白结合（1）药物与血浆蛋白结合后，分子量变大（2）可逆性与平衡性（3）饱和性（4）非特异性（5）竟争性抑制2、体液pH值（1）酸化血液可促进弱酸药向周围分布（2）碱化血液可促进弱碱性药向周围分布3、局部器官血流量4、组织细胞的亲合力5、体内屏障（1）血脑屏障（2）胎盘屏障（3）血眼屏障血睾屏障三）药物生物转化：又称代谢—肝是主要器官1、药物转化方式：包括氧化、还原、水解、结合四种分两步进行。（1）Ⅰ相反应：包括氧化、还原、水解反应。结局有三种：大部分经代谢后失去药理活性（称之灭活）；小部分经代谢后仍具药理活性；小部分经代谢后才具（2）Ⅱ相反应：即结合反应。（三）生化转化的催化酶系统药物的转化1、专一性酶（非微粒体酶）2、非专一性酶（微粒体酶）肝药酶肝药酶的特性（1）专一性低（2）差异性大（3）有饱和性（4）活性可变（四）药物排泄：肾是主要排泄器官，肝、乳腺、唾液腺、肠和肺也有一定的排泄药物功能。1、药物经肾排泄：大部分被灭活的药物代谢产物和游离药物从肾排出；少部分在排泄器官呈现药理作用和不良反应2、药物经胆汁排泄：可经肝肠循环—产生重吸收3、药物经乳汁排泄：弱碱性药物可从乳汁排泄；4、药物经其他途径排泄：如肺、唾液；药物代谢动力学一、药物跨膜转运概念药物跨膜转运是指药物在吸收、分布、生物转化和排泄时多次穿越细胞膜的过程。1、被动转运（1）概念与特点（2）影响因素2、主动转运三、血药浓度变化的时间过程（一）血药浓度—时间曲线峰浓度（Cmax）达峰时间（Tpeak）（二）房室模型：1、一室模型2、二室模型药物总量（D）等于药物浓度（C）与分布容积（Vd）的乘积，即D=C×Vd（三）动力学过程：1、恒比消除（一级消除动力学）2、恒量消除（零级消除动力学）四、药动学常用参数及意义（一）生物利用度：药物被机体吸收利用的程度。1、生物利用度的测算：有相对和绝对生物利用度2、生物利用度的意义：评价药物的生物等效性；评价药物的首过消除与作用强度；指导临床合理用药；查明药物无效或中毒的原因。（二）半衰期：指血浆药物浓度下降一半所需的时间。1、特点：每一种恒比消除的药物，其半衰期是一恒定值，不因血药浓度高低而变化，也不受给药途径的影响，但受肝肾功影响。2、半衰期的意义：药物分类的依据；确定给药间隔时间；预测药物基本消除的时间。（三）表观分布容积表现分布容积（Vd）是假定药物均匀分布于机体所需要的理论容积，即药物在机体分布平衡时体内药量（D）与血药浓度（C）之比值。1、影响因素2、临床意义a、推测药物分布范围b、推测药物排泄速度c、推测体内药物的总存们量或达到某一有效血药浓度时的药物计量。（四）清除率是指单位时间内所清除的药物表现分布容积数，即单位时间内有多少容积体液中的药物被清除。（五）血药稳定浓度恒比消除的药物在连续恒速给药的过程中，血摇浓度会逐渐增高，当给药速度大于消除速度时称为药物蓄积。当给药速度等于消除速度时，血药浓度维持在一个基本稳定的水平称为稳态浓度1、稳态浓度的特点：（1）凡属恒比消除的药物，恒量给药时达到稳态浓度所需的时间均为5个半衰期。（2）静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无明显的上下波动。（3）稳态浓度的高低取决于恒量给药时连续给药的剂量。2、稳态浓度的意义：（1）调整给药剂量的依据；（2）确定负荷剂量的依据；（3）制定理想给药方案的依据；第二节药物效应动力学一、药物作用（一）药物基本作用1、兴奋作用2、抑制作用（二）药物作用类型1、药物作用范围：局部和吸收作用2、药物作用方式：直接和间接作用3、药物作用的选择性：原因：A、药物分布不均匀B、药物与组织亲和力不同C、组织结构有差异D、细胞代谢有差异（三）药物作用结果1、治疗作用（1）对因治疗：（2）对症治疗2、不良反应二、药物不良反应（一）与药物作用相关类1、副反应2、毒性反应3、后遗效应4、继发反应5、三致（二）与机体反应相关类1、变态反应2、特异质反应（三）与连续用药相关类1、耐受性与耐药性2、药物依赖性（1）身体依赖性（2）精神依赖性（3）停药反应三、药物剂量-效应关系（一）量反应型量-效关系1、效能的确定与比较2、效价强度的确定与比较（二）质反应型量-效关系1、有效量2、致死量四、药物作用机制（一）非特异性药物作用机制（二）特异性药物作用机制1、参与或干扰细胞代谢2、影响物质转运3、影响酶的活性4、影响细胞膜离子通道5、影响核酸代谢6、影响免疫功能7、通过受体发挥作用影响药物效应的因素一、药物方面的因数（一）药物剂量（二）药物制剂：口服时液体吸收快于固体制剂。固体制剂：胶囊剂＞片剂＞丸剂；肌内注射：水溶液＞混悬液＞油剂（三）给药途径（四）用药时间：指最佳给药时间。二、机体方面的因素（一）年龄差异：1、小儿：按体重计算：1--6个月体重=0.6×月龄＋37--12个月体重=0.5×月龄＋32岁以上体重=年龄×2+8剂量=小儿体重／60×成人剂量2、老人：剂量=2／3成人量(二）性别差异1、月经期2、妊娠期3、分娩期4、哺乳期（三）遗传异常不同个体对药物反应的差异受遗传基因的控制，遗传变异可引起药动学改变，并导致药物效应发生量或质的变化。1、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶多态性2、乙酰化代谢多态性3、假性胆脂酶缺陷4、葡萄糖--6--磷酸脱氢酶缺乏5、高铁血红蛋白还原酶缺乏（四）病理状态病理因素能改变机体处理药物的能力，并影响机体对药物反应的敏感性。（五）心理因素三、药物相互作用是指同时或先后使用两种或两种以上药物时，其中某一种药物受其它药物的干扰，改变了原有的药理效应或毒性反应。（一）药物在体外的相互作用（二）药物在体外的相互作用表3-2药酶诱导剂及受影响药物诱导剂受影响药物巴比妥类巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪可的松、香豆素类、地高辛保泰松、苯妥英、地西泮灰黄霉素华法林保泰松可的松、地高辛、氨基比林苯妥英可的松、地塞米松、茶碱、地高辛、VitD利福平香豆素类、地高辛、皮质激素口服避孕药、地西泮、卡马西平卡马西平、VitD、地西泮表3-3药酶抑制剂及受影响药物抑制剂受影响药物氯酶素、异烟肼丙磺舒、双香豆素、甲磺丁脲、氨基比林西米替丁地西泮、华法林双香豆系苯妥英保泰松苯妥英、甲磺丁脲第三节体内药量变化的时间过程峰浓度（Cmax）达峰时间（Tpeak）潜伏期最小有效浓度（MEC）效应持续时间2、生活习惯（1）长期低蛋白饮食（2）长期吸烟嗜酒3、机体对药物的的敏感性（1）耐受性快速耐受性（2）耐药性4、药物滥用与依赖性（1）药物滥用吸毒（2）药物依赖性精神依赖性身体依赖性戒断症状麻醉药品精神药品影响药物选择性的因素（1）药物的理化性质（2）药物与组织器官的亲合力（3）组织细胞对药物反应的敏感性（二）作用方式1、直接作用和间接作用（1）直接作用（2）间接作用2、局部作用和吸收作用（1）局部作用（2）吸收（全身）作用（三）药物作用的两重性1、治疗作用2、不良反应二、治疗作用1、对因治疗2、对症治疗（1）某些病因不清的疾病（2）病因清楚但难以去除或根治的疾病（3）某些危重急病（4）诊断未明的无法根治的疾病（5）生命的临终期三、不良反应1、副反应（sidereaction）2、毒性反应（toxicreaction）（1）急性毒性（acutetoxicity）（2）慢性毒性（chronictoxicity）（3）特殊毒性反应（specialtoxicreaction）3、后遗效应（residualeffect,aftereffect）4、继发反应（secondaryreaction）5、停药反应（withdrawalreaction）6、变态反应（allergicreaction）7、特异质反应（idiosyncrasy）8、致突变（mutagenesis）致畸（teratogenesis）致癌（carcinogenesis）第二节药物量效关系一、几个概念1、最小有效量（阈剂量）2、最小有效浓度（阈农度）3、最大有效量4、最小中毒量5、最小致死量6、治疗量（常用量）7、效价二、药理效应反应的类型1、量反应个体差异2、质反应ED50EC50TD50TC50LD50LD5TD5ED95ED99治疗指教（therapeuticindexTI)=安全指数=安全范围（图2-4）第三节药物作用机制一、改变理化性质和条件二、参与或干扰细胞物质代谢1、参与代谢LD50ED50LD5ED952、干扰物质代谢3、影响递质、激素和载体4、影响酶的活性5、影响离子通道6、影响核酸代谢7、非特异性作用8、影响免疫功能9、影响受体六、强调个体化给药•特殊生理状态老年人新生儿儿童孕妇•特殊病理状态肝功能不全肾功能不全老人的病理生理特点肾功能减退，半衰期延长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多老人抗菌治疗宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)剂量低、分次(成人的3/4)注意全身状态，心功能、水盐平衡小儿的病理生理特点肝药酶系统不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多小儿抗菌治疗剂量宜低，按体表面积或体重折算避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮避免肌注孕妇的病理生理血容积大，肾血流量大，分布容积大对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿妊娠期抗菌药物的选用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺磺胺药、氯霉素四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药＋ＴＭＰ、碘苷、阿糖腺苷氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素青霉素类、头胞菌素类、其他—内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物）最好不用任何药物！妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用妊娠全程避免应用权衡利弊谨慎应用妊娠全程可应用慢性肝炎或肝硬化的患者：可用β-内酰胺类、多粘菌类、氨基糖苷类、磷霉素、万古霉素类；但林可霉素、红霉素、利福平、四环素等应慎用。肝功能不良时应用抗菌药的原则避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环及肝有损害的药物。如：氯霉素→肝损伤→药物浓度升高→选血系统毒性↑→新生儿及早产儿禁用。肾功能减退时应用抗菌药的原则尽量避免使用肾毒性药物尽量选用经肾排泄为主、低毒的品种应按肾功能减退程度减量轻度肾功能损伤2/3~1/2中度1/2~1/5重度1/5~1/10肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原