哺乳期用药不完全指南

简介母乳喂养在免疫和营养方面的益处绝对是令人难以置信的。几乎每个月都有新的数据公布，显示母乳是初生婴儿最佳的营养来源，并且是唯一可以提供外源性免疫球蛋白和抗感染因子的来源。婴儿出生后的第一周，母乳中富含免疫球蛋白（IgG,IgA,andIgM）、干扰素和其他抗菌成分，能够在婴儿的胃肠道中建立起有益菌群。大量的生长因子、细胞因子和胃激素的存在能够加速胃肠道保护层的形成，刺激胎粪排出。对婴儿的其他主要益处还有：完美的营养、加速神经系统发育、更强的免疫功能、使发生传染病的机会至少降低三倍，例如上呼吸道感染、中耳炎和坏死性小肠结肠炎。近期的研究指出，在美国，大约有72%的母亲选择母乳喂养，因为药物治疗的原因而放弃母乳喂养的数字很高。调查显示，在许多国家，90-99%的母乳妈妈在产后一周内会接受药物治疗。另一项在斯堪的纳维亚妇女中所作的研究显示，在尚未做好准备而提前放弃母乳喂养妈妈中，药物治疗是一项重要的原因，17-25%的母乳妈妈在产后两周内接受了药物治疗。最常见的药物包括：镇痛剂、催眠剂、甲麦角新碱（注：子宫收缩药及抗生育药）。因为这么多母亲在孩子的新生儿阶段使用了药物，这就不奇怪为什么儿科最经常碰到的问题之一就是药物对哺乳的影响。不幸的是，大多数保健专家只是简单地看一下药品说明书，或者直接建议母亲停止哺喂母乳，而不是通过仔细研究说明书的文字来给出真实的回答。停止哺喂母乳常常都是错误的选择，大多数母乳妈妈可以继续哺乳，同时选择对婴儿没有风险的药物。在过去的20年里，我们对于药物如何进入母乳有了深刻的了解。大多数对于药物传递有帮助的物理化学特性已经被我们所知道（分子量、pKa、亲油性），但是药物传递的程度最终还是必须要基于人类的研究。鼠类试验事实上是无用的，因为鼠类乳汁中的乳清蛋白含量是人类乳汁的数倍，其结果有可能就是：对药物进入鼠类乳汁的大部分研究，和对人类的研究根本就不具有可比性。所有的药物都会或多或少的进入人类乳汁，这一观点已经被大部分人所认可。幸运的是，通常进入母乳的药物量都相当少，对于大部分药物来说平均少于母体用药量的1%。只有极少数的药物会有相当于婴儿临床用药量的部分进入母乳。临床医生的责任就是阅读本书中已有的对药物的研究结果，然后对母亲是否应该继续哺乳做出清晰的判断。即使某种药物不安全，绝大多数情况下，也有已经通过大量研究，可以代替使用的其他药物。不幸的是，几乎没有药品生产商对于他们生产的药物对哺乳妇女的影响的研究提供支持，所以没有任何药品说明书上有对于哺乳妇女使用药物的确切信息。事实上，药品说明书上对于哺乳妇女限制用药的建议都是基于责任，而非根据进入母乳的药量的准确表述。因为PDR（美国医生手册）基本上只列出药品生产商的药品说明书，所以它的标准建议就是哺乳期不要使用药物。故此，想要寻求准确的哺乳期用药信息，PDR是最不可靠的来源。药物进入乳汁的数量，主要由以下几个因素决定：符合以下情况，药物会进入人类乳汁：1．母体血药浓度高；2．分子量低于500；3．蛋白结合度低；4．容易传递到脑部。不过，一旦药物进入乳汁，其他的动力学因素就会起作用。其中一个最重要的就是婴儿对该药物的口服生物利用度。许多药物不能被婴儿的胃肠道分解和吸收，或者迅速地被肝脏吸收了。一旦进入肝脏，这些药物要么就被代谢掉了，要么就储存在肝脏里，但是通常不会再次进入母体的血浆。药物主要靠扩散进入乳汁，这是由母体血浆室和乳汁室之间的平衡力导致的。血浆中的药物透过毛细血管壁，进入肺泡壁上的肺泡细胞中。药物必须要缓慢的透过肺泡细胞的脂肪层才能进入乳汁，在产后的头72小时，药物可能只是在肺泡细胞之间互相传递。在产后的头三天，肺泡细胞之间存在着很大的间隔。这些间隔让很多免疫球蛋白、母体的生命细胞（淋巴细胞、白细胞、巨噬细胞）和其他的母体蛋白质更加容易进入乳汁，同时大部分药物也更加容易进入乳汁。一周后，肺泡细胞在泌乳激素的作用下膨胀，细胞间隔逐渐消失，母体的药物、蛋白质和其他物质进入乳汁室的细胞间通道缩小了。通常认为，与成熟母乳阶段相比，初乳阶段药物会更多的进入乳汁。不过，进入初乳的药物剂量的绝对数量仍然是很低的，因为在产后的几周内每天的母乳总量通常也低于30-100ml。在绝大多数情况下，母体的血浆水平是药物进入乳汁的决定性因素。当母体的血药浓度升高时，乳汁中的药物浓度几乎没有例外的同时升高。药物随着血浆浓度的变化渗入和渗出乳汁。当母体的血药浓度开始下降时，平衡力会导致药物离开乳汁室回到血浆室。在某种情况下，由于人类乳汁的pH值较低（7.0-7.2），药物会因离子俘获作用而留存在乳汁里。药物的离子状态改变了，使其不再渗出乳汁参与母体的循环。对于弱碱性的药物来说，这一点很重要，例如巴比妥类药物（pKa高的药物）。碘化物（例如131I）或任何离子状态的碘，都会因为肺泡细胞壁的抽吸作用而集中于乳汁内。故此，应当避免使用碘化物，尤其是放射性的碘化物，因为其在乳汁中的集中度非常高。另外两个评估药物对哺乳妇女影响程度的物理化学因素是：蛋白结合度和脂溶性。脂溶性高的药物几乎毫无例外的会更多的渗入乳汁。特别需要指出的是中枢神经兴奋剂。这类药物的某种特性使其总是必然地渗入乳汁。所以，如果某种药物具有兴奋中枢神经的作用，一般可以推断它在母乳中的含量水平也会较高，虽然总的绝对含量仍然是亚临床的。许多刺激神经组织的药物的婴儿相关用量是按照5%的比例给出的。蛋白结合度也起到重要作用。药物在母体的血浆中循环时，部分跟蛋白质结合，部分溶解于血浆中。溶解于血浆中的药物成分才能进入乳汁（未与蛋白质结合的部分），而与蛋白质结合的部分会留在母体的循环系统中。故此，蛋白结合度高的药物（例如华法林）在母乳中的含量水平会较低，因为它被排除在乳汁室之外了。当药物进入母乳并被婴儿摄取后，在被吸收前，药物必定要通过婴儿的胃肠道。在婴儿胃中的蛋白酶和酸类的环境中，有些药物是很不稳定的，包括氨基糖苷类抗生素族、奥美拉唑和多肽类药物例如肝素或胰岛素。其他一些药物很难被婴儿的胃肠道吸收所以不能进入婴儿的血液循环系统。要估计有多少药物会被婴儿吸收，口服生物利用度是一个的有用的工具。另外，很多药物会被肝脏储存起来（首过），并且永远不会以活性形式进入血浆室。这种吸收特性最终降低了许多药物的总的影响。对于这一规律当然存在例外情况，必须时刻意识到，药物在胃肠道中的作用有可能是深层的、导致腹泻、便秘，偶尔会出现综合症，例如伪膜性结肠炎。一个评估风险的常用做法是确定药物的婴儿相关剂量（RID）。RID是用婴儿通过乳汁摄入的药量（毫克/公斤/天）除以母体的用药量（毫克/公斤/天）计算得出的。RID能够给药剂师一个感觉，在标准体重基础上，婴儿到底会面对多少的药物。然而，很多人计算RID的时候没有把母亲和婴儿的体重标准化，所以必须慎重。哺乳和用药的关键点：1、尽可能避免用药。要避免使用草药、浓缩维生素、补药之类非必须的药品。2、如果RID10%，绝大多数药物是相当安全的。很大比例的药物的RID都小于1%。3、选择使用有公开出版资料可查的药物，而不是推出不久的新型药物。4、评估对婴儿的风险程度。对于一个月以内的新生儿，需要稍微谨慎些，对于较大的婴儿则可以稍微放松。5、由于乳量有限，在产后3-4天内使用的药物通常在婴儿体内只会达到亚临床水平。6、对于产后抑郁症的母乳妈妈，建议使用抗抑郁药。不使用药物的话，婴儿面临的风险更高。7、大部分药物对于哺乳妈妈来说是相当安全的。对婴儿来说，停止母乳改喂配方奶的风险要高得多。8、几个小时或几天的暂停哺乳有时候是需要的，特别是使用放射性物质时。请遵照附件B里的指引。9、选择半衰期短、蛋白结合度高、口服生物利用度低或分子量高的药物。最后，评估婴儿对于少量药物的承受能力是绝对重要的。有些婴儿，例如早产儿或者健康状况不稳定的婴儿，可能就不适合使用某些特定药物。但是记住，在产后初期，母乳产量很少（30-60ml/天），能够进入乳汁的药量常常也很少，所以即使早产儿也只会从乳汁中摄取很少量的药物。评估婴儿1、了解婴儿：要了解婴儿的年龄、体重和健康状况。这大概是使用药物前最重要的评估标准。2、婴儿年龄：某种程度上来说早产儿和新生儿的风险更大。3、婴儿的健康状况：健康状况不稳定，胃肠道状况不稳定的婴儿，使用药物的风险可能会增加。4、选择儿科允许使用的药物：通常有长期安全使用纪录可查的药物危险性较小。5、剂量和年龄：婴儿的年龄很关键。对早产儿用药务必谨慎。较大婴儿代谢和清除体内药物相对容易得多。6、影响母乳分泌的药物：避免使用会影响母亲泌乳的药物。给临床医生的一般性建议：1、判定药物是否经由胃肠道吸收。许多药物，例如氨基糖甙类、万古霉素、头孢菌素类抗生素（第三代）、吗啡、镁盐和大蛋白药物（肝素）的吸收率很低，婴儿吸收的药量几乎不可能达到严重的程度。同时，观察药物进入婴儿胃肠道引起的副作用（例如腹泻）。2、看看理论婴儿剂量和RID，如果知道小儿科剂量，与之相比较。大多数的理论婴儿剂量是由公布的Cmax（药物在乳汁中的最高浓度）计算出的。这个乳汁/血浆水平的比例数据实际上是没有用的，除非你知道母体的血浆水平。这个数据不能提供给使用者有多少药物通过母乳进入婴儿体内的确切信息。即使该药物的乳汁/血浆水平比例数据很高，如果药物在母体中的血药浓度很低（例如普萘洛尔），那么进入乳汁的药物的绝对剂量仍然是相当低的，常常是亚临床的。3、尽量使用半衰期较短的药物。因为这些药物能够以较快的速度从母体的血液中逐渐被清除，使得进入乳汁（和婴儿体内）的药物较少。特别是抗癌药物，这一点非常准确。4、对于半衰期长的药物（或者药物的活性代谢物）要保持谨慎，因为他们能够持续地在婴儿血浆内存留。巴比妥酸盐、苯二氮类、杜冷丁和氟西丁都是传统的例子，确实曾发现过这些药物在婴儿体内偶有留存水平较高的情况。5、如果有选择，选择蛋白结合度高的药物，因为这些药物可以逐渐保留在母体的循环系统内，而不会进入乳汁。记住，这些是不会进入乳汁的药物。毫无疑问，用来衡量药物在乳汁中留存程度的最重要的参数就是血浆蛋白结合度。选择蛋白结合度高的药物。6、尽管不是永远正确，我发现中枢兴奋药物（抗惊厥药、抗抑郁药、抗精神病药）由于他们的物理化学特性，经常会在乳汁中集中水平较高。如果药物对母体有镇静、抑郁或其他精神抑制作用，就有可能在乳汁中聚集并对婴儿产生类似的影响。因此，如果使用中枢神经兴奋剂，必须小心查验本书中的数据，并时刻仔细观察婴儿的反应。7、使用草药要谨慎，因为其中可能含有对婴儿有害的化学物质。报告显示在草药中曾发现多种有毒物质。使用草药前，建议母亲联系对母乳妈妈使用草药的知识丰富的母乳咨询师或草药医生。不要超过标准的建议剂量。尽量使用纯的，而不是大量的不明草药的混合物。不要过量，只使用最少的量。8、关于放射性混合物，请查阅附件B。我搜集了这个领域的许多公开数据，做成几个新的表格。核监管委员会的建议相当不错，但是和一些公开数据有出入。他们的建议可以提供给你的患者。在核监管委员会的网页可以找到这些建议，网页地址在附件中。9、用理论婴儿剂量来估算婴儿每千克体重每天应接受的最大剂量。这个数据出于文献，是比较接近婴儿药量最大值的。另一个很有用的估算药量的方法是计算理论婴儿剂量（RID）。通常来说，RID10%可以认为是安全的，并且这一方法正逐渐为更多的研究人员所使用。最后，很重要的一点是，医务护理工作者需要评估药物的所有风险，包括婴儿吸收的绝对剂量，以及婴儿处理此剂量药物的能力。医生仅仅出于过分忧虑或自己无知，就简单地要求断奶，是绝对不可接受的。配方奶喂养的风险很高，不应大面积推广。确有一些药物有记录表明会通过母乳对婴儿产生严重毒性，我们也明确的知道绝大多数这些药物都是哪些。本书是对于药物和母乳喂养的最全面的汇总文献之一。对于当今会遇到的各种病症，读者基本上能从本书中找到合适的药物加以治疗。以下关于药物的资料汇编来自于公开出版的母乳妈妈使用药物的资料。或许某天政府会要求推出新型药物的时候需要有对母乳喂养的影响的深入研究。只有拥有这些数据，我们才能最终判定母乳妈妈使用药物的安全性