医院获得性肺炎的抗生素选择

医院获得性肺炎的抗生素选择广东省人民医院呼吸科吴健2015.01.20内容提要HAP与VAP的定义及现状HAP/VAP的治疗难点HAP/VAP的治疗策略HAP/VAP的定义儿童医院获得性肺炎管理方案(2010版).中华儿科杂志,2011,49(2):106-115•又称医院内肺炎（NP），是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48小时及以后发生的肺炎•广义的HAP包括呼吸机相关肺炎（VAP）医院获得性肺炎（HAP）•气管插管后48–72小时发生的肺炎•病情转严重需接受气管内插管的HAP病人虽然不属于VAP的范畴，但治疗方案与VAP相同呼吸机相关肺炎（VAP）我国HAP/VAP的流行病学情况刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.2012,35(10):1-8发生HAP所在病房HAP病例数同期出院病例数发病率呼吸科普通362412610.9%RICU-HAP/VAP248161615.4%RICU-VAP161161610.0%合计610428771.4%2008，2年，9城市13家教学医院包括：解放军总医院，北京朝阳医院，北京大学第三医院，北京医院，上海华东医院，广州呼吸病研究所，中国医科大学附一院，沈阳军区总医院，吉林大学第二医院，南京军区南京总医院，四川大学华西医院，山东省立医院，武汉同济医院我国13家大型教学医院HAP（含VAP）临床调查结果我国HAP/VAP患者病死率高刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.2012,35(10):739-746我国13家大型教学医院HAP（含VAP）临床调查结果HAP/VAP患者住院时间显著延长余丹阳中华医学会呼吸病分会感染学组.中国药理学会第十一届全国化疗药理学术研讨会论文集:31-39刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.2012,35(10):1-8我国13家大型教学医院HAP（含VAP）临床调查结果项目可评价病例数天数（均数±标准差）发生HAP后住院时间59723.8±20.5发生HAP后住RICU时间36120.9±22.1HAP抗感染疗程（治愈好转患者）43619.0±17.0发生HAP至死亡时间（死亡患者）13515.0±17.8呼吸科所有住院患者平均住院时间4287713.2±13.6注：HAP患者的平均住院时间（23.8±20.5）d，显著高于同期所有住院患者的平均住院时间（13.2±13.6）d，p＜0.01HAP/VAP患者住院费用显著增加刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.2012,35(10):1-8我国13家大型教学医院HAP（含VAP）临床调查结果项目可评价病例数费用（均数±标准差）HAP患者总住院治疗费用582108950±116608发生HAP后治疗费用58166036±52518HAP抗菌药物治疗费用58327271±34567呼吸科所有住院患者平均住院费用4287717999±33364注：剔除了住院总费用超过100万的患者10例HAP患者总住院费用显著高于同期呼吸科住院患者平均住院费用。发生HAP后的抗菌药物治疗费用占HAP总治疗费用的41.3%。内容提要HAP与VAP的定义及现状HAP/VAP的治疗难点HAP/VAP的治疗策略1、HAP临床诊断的准确性：诊断标准、炎症标志物：CRP、降钙素原、可溶性髓系细胞表达触发受体、脂多糖结合蛋白、IL-62、致病原与定植菌的鉴别3、多药耐药菌的快速蔓延使HAP的治疗面临前所未有的困难HAP诊治中面临的困难与挑战：严重细菌耐药是目前HAP治疗难点之一HAP治疗难点多药耐药菌快速蔓延由于定植菌存在难以鉴别致病原佘丹阳等.中华结核与呼吸杂志.2012;35(10):729-731一、侵袭性标本采集技术结合定量培养(1)涂片发现被吞噬细胞吞噬的胞内菌的比例》=2％一5％；(2)涂片发现的优势菌与反复多次培养分离到的细菌符合；(3)不同时间采集的标本连续3次或3次以上分离到单一的同种细菌(纯培养)。二、以下提示发现HAP的致病原：细菌耐药已成为全球关注的焦点•2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2•在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1新药数量•“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面31983-19871988-19921993-19971998-20022003-20071.RiceLBetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079–812.:1–12我国整体铜绿假单胞菌的耐药率高汪复等.中国感染与化疗杂志.2013,13(5):321-3302012年中国CHINET细菌耐药性监测——铜绿假单胞菌的耐药率PseudomonasaeruginosaInfections铜绿假单胞菌是院内感染重要条件致病菌铜绿假单胞菌是HAP患者主要致病菌之一刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.2012,35(10):739-746我国13家大型教学医院HAP（含VAP）临床调查结果铜绿假单胞菌也是VAP患者主要致病菌之一刘又宁等.中华结核和呼吸杂志.2012,35(10):739-746我国13家大型教学医院HAP（含VAP）临床调查结果铜绿假单胞菌毒力强大Cell-to-CellSignalingandPseudomonasaeruginosaInfectionsEmergingInfectiousDiseasesVol.4,No.4,October.December1998释放产物：1.蛋白酶类2.溶血素类3.外毒素A4.酶S5.绿脓素非菌毛黏附因子藻酸盐生物膜鞭毛菌毛角膜炎医院获得性泌尿系感染12%烧伤感染病死率达60%VAP病死率达38%-60%肺炎16%铜绿假单胞菌感染的病死率高血流感染10%Cell-to-CellSignalingandPseudomonasaeruginosaInfectionsEmergingInfectiousDiseasesVol.4,No.4,October.December1998手术伤口感染8%免疫抑制死亡总数30%AIDS死亡总数50%内容提要HAP与VAP的定义及现状HAP/VAP的治疗难点HAP/VAP的治疗策略单药针对MDR铜绿力不从心联合用药铜绿耐药性强铜绿致病性强增强抗菌活性预防耐药指南推荐：若考虑病原体为多重耐药致病菌，选择抗菌药物的联合治疗IDSAGUIDELINES.ClinInfectDis.2010;51Suppl1:S48-53.呼吸机相关性肺炎预防、诊断和治疗指南(2013).中华内科杂志.2013;52(6):1-20•迟发性HAP或有MDR危险因素：联合抗菌药物治疗IDSAHAP/VAP治疗指南2010•若考虑病原体为多重耐药致病菌，可选择抗菌药物的联合治疗中国呼吸机相关性肺炎预防、诊断和治疗指南2013多药联合治疗降低铜绿感染病死率68.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400102030405060708090100死亡率（%）联合用药单药治疗TapperHilfMendelsonIgraKuikkaDoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram-negativebacteraemiaAmeta-analysisLancetInfectDis2004;4:519–27联合治疗临床疗效优于单药Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentofsuspectedventilator-associatedpneumoniaCritCareMed2008Vol.36,No.3治疗耐药G-杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）VAP的效果比较单药治疗（碳青霉烯）n=17联合治疗（碳青霉烯+氟喹诺酮）n=39起始充分治疗率，%18.884.228天临床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1机械通气时间，天1510.7ICU入住时间，天21.214.2住院时间，天111.45528天病死率，%29.425.6ICU病死率，%29.423.1住院病死率，%41.233.3碳青霉烯类药物为基础的联合用药是迟发或有MDR危险因素的HAP/VAP指南推荐的治疗方案之一IDSAGUIDELINES.ClinInfectDis.2010;51Suppl1:S48-53.IDSAHAP/VAP治疗指南2010迟发或有MDR危险因素的HAP/VAP抗菌药物联合治疗抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂抗假单胞菌喹诺酮类/氨基糖肽类利奈唑胺或万古霉素（如存在危险因素）碳青霉烯类+氟喹诺酮类是针对铜绿假单胞菌优选联合方案PseudomonasaeruginosaSeriousInfections:MonoorCombinationAntimicrobialTherapy?CurrentMedicinalChemistry,2008,15,517-522碳青霉烯氟喹诺酮氨基糖苷帕尼培南亚胺培南美罗培南联用后结果通过协同作用增强杀菌作用+++++预防耐药菌出现、清除已获得耐药性的菌株++?+?药物毒性增加－++－+费用增加－－－－－碳青霉烯类与氟喹诺酮类联合从作用机制上里应外合抑制铜绿假单胞菌碳青霉烯类阻止细胞壁合成氟喹诺酮类阻碍DNA复制及转录碳青霉烯类与氟喹诺酮类联合用药，杀菌同时预防耐药菌产生ListerPD,etal.JAntimicrobChemother.2006;57(5):999-1003.研究介绍：一项研究使用碳氢霉烯类联合左氧氟沙星对抗4株耐药机理明确的铜绿假单胞菌，观察杀菌效果及预防耐药的状况。碳青霉烯类与氟喹诺酮类联合用药抗耐药菌试验结果对左氧氟沙星单药耐药，对亚胺培南单药敏感联合用药在30h彻底清除细菌对左氧氟沙星单药耐药，使用亚胺培南单药，诱导其耐药联合用药在30h时彻底清除细菌，并有效预防亚胺培南耐药对左氧氟沙星、亚胺培南单药耐药联合用药可有效抑制细菌增殖对左氧氟沙星单药耐药，使用左氧氟沙星单药，诱导其耐药联合用药在12h时彻底清除细菌，并有效预防左氧氟沙星南耐药RCT研究：联合治疗对铜绿、鲍曼不动杆菌或多重耐药菌、混合感染，抗菌谱更广，安全，微生物清除增高，临床预后更好无降低病死率联合治疗的理论基石生物被膜铜绿假单胞菌耐药机制Pseudomonasaeruginosa–aphenomenonofbacterialresistanceJournalofMedicalMicrobiology(2009),58,1133–1148头孢菌素酶AmpC(染色体编码)头孢菌素耐药β-内酰胺酶(质粒或整合子编码)氨苄西林酶,ESBLs,碳青霉烯酶孔道蛋白缺失如OprD碳青霉烯耐药排出泵美罗培南,喹诺酮,青霉素,头孢菌素等耐药（或交叉耐药）氨基糖苷酶如乙酰转移酶氨基糖苷耐药抗生素靶位点、PBPs变异、如拓扑异构酶Ⅱ,Ⅳ喹诺酮类耐药生物被膜生物被膜的定义FivestagesofbiofilmdevelopmentinPseudomonasaeruginosa.EachnumberinthegraphicrepresentsthenumberofthecorrespondingphotomicrographofanactualP.aeruginosabiofilmGraphicandphotosbyPegDirckxandDavidDavies.李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192.马旅雁FEMSImmunol.Med.Microbiol.DOI：10.1111/j.1574-695X