围产期药理学(合理用药学习班)03版

2013.09.15合理用药学习班1第八章围产期药理学西安交大医学院李增利2013.09.15合理用药学习班22013.09.15合理用药学习班3随社会进步，医疗卫生事业发展，优孕、优生、优育，提高人口质量已经成为整个世界，各国政府和医学界迫切和广泛关注的社会和医学问题。围产期药理学：研究围产期药物与机体间的相互作用，研究各种药物对孕妇产妇、胎儿和新生儿的影响，选择安全有效的药物，适时适量在围产期应用。包括：1.围产期药动学(药物在胎儿和婴儿体内)2.围产期药效学(药物在胎儿和婴儿体内)重点为作用特点和不良反应。3.影响药效、药动学的各种因素4.指导围产期妇女合理用药围产期药理学2013.09.15合理用药学习班4第一节妊娠期药物动力学变化一、妊娠期药动学（一）胎盘的发育和结构胎盘（placenta）是母体与胎儿间物质交换的场所又是母体血液和胎儿血液间的屏障1.发育受孕的12-13天，绒毛膜开始形成血管血液形成于第14天，始于卵黄囊，持续到8-12孕周，后为胎儿肝脏脾脏造血，持续到胎儿期结束。20孕周骨髓开始造血，持续终生。2013.09.15合理用药学习班52013.09.15合理用药学习班64-5周，胎盘血循环开始建立，6-7周开始形成胎盘屏障：胎盘绒毛合体滋养层，绒毛间质及间质内血管内皮层。是半透膜，对药物跨膜转运具有生物膜的共同特点。2.胎盘的主要功能转运物质、分泌激素、防御有害物质。对胎儿有营养、保护作用。（二）胎盘与药物的转运与转化1.胎盘的药物转运母体-胎盘-胎儿相互关联形成一个生物体。胎盘属半透膜。其药物转运的方式有被动转运(单纯扩散、易化转运、膜孔扩散)主动扩散和胞饮过程,程度和速度取决于：2013.09.15合理用药学习班7（1）药物及其代谢物的理化性质脂溶性：解离度大的药物，水溶性高，不易透过胎盘………小………，………低，易…………分子大小:胎盘膜孔10Å,分子量小的药物易通过分子量700-1000的药物和蛋白通过慢分子量＞10000………………难透过血浆蛋白结合高的药物难透过（2）药物的浓度梯度2013.09.15合理用药学习班8（3）膜的表面积与膜的厚度胎盘形成初期，发育不完善，药物易透过…………中期，发育完善，…不………27周后，绒毛膜面积增大，药物易通过随血流增加，药物透过增加（4）血浆蛋白结合母体结合率高，胎儿体内药少，母体—胎儿平衡慢……………低，……………多，…………………快血浆蛋白结合非特异性，胎儿体内存在广泛竞争拮抗，因此磺胺类药物可使游离胆红素升高，引起新生儿高胆红素血症。胎儿期，胆红素可扩散到母体血液。新生儿因排泄胆红素慢而易发生黄疸和核黄疸。2013.09.15合理用药学习班92.胎盘的药物代谢胎盘中存在氧化、还原、水解和结合反应的酶系统。也存在单胺氧化酶、组胺酶、胆碱酯酶、肽酶，分别加速肾上腺素、5-羟色胺、组胺、乙酰胆碱、肽类、血管紧张素、催产素的代谢。（三）药物在胎儿体内的经过1.药物吸收途径：胎盘和羊膜胎盘有首过消除羊膜羊水（游离态药）经皮肤吸收或经吞饮羊水进入胃肠，经尿再排入羊水，形成羊水-肠道循环2013.09.15合理用药学习班102.药物分布肝脏：胎儿血流经脐静脉后,60-80%流入肝脏，有肝肠循环大脑：其余未经脐静脉的血:直接注入体循环，进入心脏和中枢，血脑屏障不完善血浆蛋白低，游离药物多妊娠32周内，脂肪含量少，亲脂性药Vd小3.药物代谢主要分布在3个部位(1)母体对药物的代谢;药物代谢后,水溶性增加，脂溶性降低，扩散度降低,抑制母体药物代谢,使胎儿体内药物增加.极性弱者,可通过胎盘,造成胎儿伤害.2013.09.15合理用药学习班11(2)胎盘药物代谢；酶生物活性较低，降低原形药物浓度和代谢产物容易蓄积在胎儿体内。(3)胎儿体内药物代谢；肝脏生物转化能力小，分两步；第一步氧化、还原和水解,第二步结合反应.酶系中氧化酶活性高，12-16周后对氯丙嗪等可进行氧化代谢,但代谢能力不足。妊娠早期酶缺乏,代谢药物能力差。胎儿肝药酶易受诱导剂影响，其功能；使该药物的持续疗效降低:使其他药物的作用降低:使内源性活性物质代谢加快。如苯巴比妥，母体应用其可加快胎儿体内胆红素的代谢,可预防高胆红素血症.此外可诱导黄体酮、睾丸素、雌二醇、考的松和皮质酮的代谢。2013.09.15合理用药学习班124.药物排泄代谢后药物水溶性增加，脂溶性降低，不易通过胎盘返回母体，而在胎儿体内蓄积；如安定和反应停。肾排泄能力低，体内易蓄积造成伤害；如四环素和氯霉素。二、哺乳期药动学（一）药物的乳腺转运多数药物在乳腺的浓度很低，达不到有效量。但有一些乳汁排泄量大，如红霉素、安定、酰胺米嗪、异烟肼、苯巴比妥、链霉素、氯霉素、阿托品、吗啡2013.09.15合理用药学习班13影响乳汁药物排泄的因素；1.母体血浆蛋白结合率高易通过乳腺2.理化性质脂溶性高3.血浆与乳汁的pH影响（二）药物在新生儿体内的转运1.药物吸收胃液pH高氨苄青霉素吸收快磺胺吸收慢局部吸收快如阿托品口服吸收不规则，静脉注射常用，皮下不用2013.09.15合理用药学习班142.分布1)细胞外液含量高2)血浆蛋白结合率低，游离药物浓度高，细胞内浓度高，易中毒。3)膜通透性高3.代谢肝药酶活性低氯霉素易出现灰婴综合症药酶诱导作用明显，增加胆红素的清除4.排泄肾脏、胆道、肠道和肺脏，慢，t1/2长2013.09.15合理用药学习班15第二节围产期药效学一、妊娠期药效学(一)胎儿对药物反应的特点一般说来，胎儿、新生儿、幼儿、学龄儿童和成人对药物的反应并无本质差别，而只是量的差异，这些差别主要是药代动力学和生理特征的差异造成的。胎儿对药物的反应主要表现在出生以后。表现胎儿畸形和胎儿死亡；妊娠晚期用药的主要危险是各器官和系统的功能变化；哺乳期用药也可通过乳汁进入新生儿体内。有些影响很久以后才能表现出来。药物既可以危害胎儿和新生儿，也可用药物来保护和治疗宫内的胎儿。2013.09.15合理用药学习班16(二)药物对胚胎早期的不良反应美国有报道,先天畸形发生率占出生率的7％,其中2％-3％是由药物或环境化学物质引起.药物的致畸作用可以是出生时婴儿已经具有的畸形,也可以是婴儿出生后发育过程中产生的畸形。从第4孕周起胚胎各器官开始发育,迅速发育到第3个月,此期是器官发育的最活跃时期,也是药物最易干扰胚胎组织细胞正常分化的时期.药物的致畸作用常是由于妊娠头3个月孕妇服用具有致畸作用的药物所致,这一时期被认为是药物致畸作用的敏感期。此后胎儿大多数器官业已形成，致畸药物已不可能造成太大畸形,只会影响器官的发育和功能完善,此时,对分化完成较晚的器官如生殖系统器官,仍可造成一定影响。2013.09.15合理用药学习班17神经系统的细胞分化和发育持续于整个妊娠期,甚至产后仍在继续分化，因此药物的影响可延续存在。50年代后期，反应停事件使人们了解到，妊娠早期用药,即使对母体毒性很小,也可能引起胎儿畸形。药物致畸三种途径。①直接作用胚胎形成过程。例如,氨甲喋呤的抗叶酸作用直接作用于胚胎，抑制叶酸代谢，产生胚胎结构异常和流产。②间接作用，有些物质本身不致畸，但在母体内为致畸作用创造条件。尼古丁本身不致畸，但抑制母体呼吸，产生低氧血症而造成胎儿畸形。③通过毒性反应或中间产物。有些药物本身不致畸,如反应停，但其代谢产物可引起胎儿畸形。2013.09.15合理用药学习班18对各类药物对胎儿的致畸作用的研究比较困难,常缺乏直接的研究资料，除了参考动物实验的资料外，还需对畸形发生作大量流行病学研究，因为动物实验不能完全代替临床调查，如“反应停灾难”发生前也曾作过大量动物实验。下列药物在妊娠头3个月应用，有可能引起畸胎：1．甾体性激素：妊娠早期孕妇服用雄激素、孕激素、雌激素可使胎儿生殖系统发育异常，甚至会使女胎男性化，轻者女胎阴蒂有所增大，重者发生假两性畸形。2013.09.15合理用药学习班192．抗甲状腺药：孕妇用硫氧嘧啶类可增加先天性畸形，表现为头发和头皮缺损。用药后母体发生甲状腺功能不足，使胎儿垂体前叶反馈性抑制减弱而产生过多的促甲状腺素，促进甲状腺增生，婴儿出生时表现为甲状腺肿大，甚至压迫气管发生呼吸困难；胎儿甲状腺功能的不足，也可使新生儿脑部发育受到影响。妊娠早期使用放射性碘可引起先天性畸形；妊娠晚期使用放射性碘可引起永久性甲状腺功能不足，甚至引起胎儿甲状腺肿瘤。因此孕期应禁用放射性碘。3.糖皮质激素:妊娠早期应用糖皮质激素的孕妇，娩出的新生儿腭裂发生率高达1.5％，这种现象在动物实验中也得到证实。2013.09.15合理用药学习班204.抗癫痫药：患癫痫的孕妇在妊娠早期服用抗癫痫药，其子畸形发生率明显增加。应用苯妥英钠可使畸形发生率达6％，主要表现在颜面部如兔唇和腭裂及先天性心脏病。三甲双酮亦曾报道有致畸作用，主要表现在颜面部畸形如短鼻梁、低鼻梁等。苯巴比妥则较安全。5.抗肿瘤药：具有明显的致畸作用和引起流产。抗代谢药，特别是抗叶酸药的致畸作用更为严重:如甲氨喋呤可致无脑儿、腭裂、颅骨发育不良、宽鼻梁或低位耳；氮芥和苯丁酸氮芥可引起肾和肾小管缺陷:巯嘌呤可引起唇裂和腭裂:秋水仙碱、环磷酰胺和白消安也可引起胎儿肢体和外耳畸形。2013.09.15合理用药学习班216.抗生素：妊娠早期应用四环素可使子代产生四肢畸形和先天性白内障；注射链霉素可毒害胎儿第八对脑神经而出现先天性耳聋。7.水杨酸盐类：引起子代肢体和眼睛畸形。8.其它：口服降糖药甲苯磺丁脲可致颜面畸形，孕妇糖尿病本身也可使胎儿畸形，口服降糖药是否致畸尚无定论。有实验报道，丙咪嗪、安定、氯氮革、氯喹和乙胺嘧啶、氟哌啶醇、华法林等均可引起胎儿肢体和颜面畸形。对药物致畸作用的研究还不全面，尚不能完全否定某些药物的致畸作用，在妊娠头3个月内，以不接触药物为宜。药物致畸表现酒精异常面容，肢体、心脏畸形反应停海豹肢甲氨蝶呤脑积水、无脑儿、腭裂2013.09.15合理用药学习班22肯定有致畸作用药物药物致畸表现维生素A泌尿道畸形、骨骼异常己烯雌酚性别异化，男睾丸发育不全，女青春期卵巢癌甲基睾丸素女胎男性化，半阴阳人抗甲状腺药甲状腺功能低下苯妥英钠唇裂和腭裂放射性碘先天性甲状腺肿大，甲状腺功能低下可的松腭裂金刚烷胺单心室、肺不张、骨骼异常四环素早期：手指畸形、先天性白内障、骨发育不良后期：黄齿、牙釉质形成不全卡那霉素听力丧失氯霉素再生障碍性贫血，灰婴综合征2013.09.15合理用药学习班23药物致畸表现氯丙嗪脑发育不全、视网膜病变锂盐中枢、心血管发育不全非那西丁肾、骨畸形乙酰水杨酸肾畸形、中枢损害丙戊酸钠脊柱裂氟哌啶醇胎儿生长停滞，卷曲趾可待因唇裂、腭裂、骨化延缓苯环利定异常面孔、髋骨脱位、脑瘫尼古丁胎儿生长停滞、腭裂、骨骼异常双香豆素颅内出血、软骨发育不良华法林小脑畸形、先天性失明链霉素、庆大霉素先天性耳聋、肾损害磺胺类、呋喃类G6PD缺乏者溶血性贫血、核黄疸碘苷眼球突出、棒节样足2013.09.15合理用药学习班24可能有致畸作用药物2013.09.15合理用药学习班25(三)妊娠中、晚期用药对胎儿和新生儿的影响此期从妊娠第14周到婴儿出生后4周，此期内胎儿器官已经形成，并继续迅速生长发育，胎儿出生后的生理功能尚需进行重大调整，约在1个月内逐渐趋于完善.妊娠后期孕妇用药，可能通过胎盘进人胎儿体内,某些药物可能影响胎儿组织器官的发育和功能,对胎儿和新生儿产生不良作用。1.四环素：易通过胎盘进入胎儿体内，使胎儿牙齿黄染,妊娠早期应用四环素可使子代产生畸形,因此妊娠期内禁止使用四环素。2013.09.15合理用药学习班262.氨基甙类抗生素：链霉素对胎儿第八对脑神经的损害非常严重,有报道17名儿童在胎儿期间其母亲接受过链霉素治疗,其中8名儿童发生先天性听力障碍。氨基甙类抗生素对儿童听力的影响已经造成了严重后果和社会问题,应引起广泛注意。3.氯霉素:剂量过大时,甚至发生“灰婴综合症”,其症状为：首先出现呕吐、拒食、呼吸抑制，24h内加重，随后出现肌肉松驰、体温下降、紫绀、最后引起循环衰竭而死亡.孕妇均应禁用氯霉素。4