高分级胶质瘤的放化综合治疗

解放军总医院放疗科高分级胶质瘤的放化综合治疗马林胶质瘤是起源于神经胶质细胞的肿瘤，主要包括星形细胞肿瘤、少突胶质细胞肿瘤和混合性胶质细胞肿瘤星形细胞瘤是胶质瘤中最常见的类型，其中的间变性星形细胞瘤又称恶性星形细胞瘤，属WHOⅢ级临床常将恶性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤统称为恶性胶质瘤，而将Ⅲ级胶质瘤（如间变性星形细胞瘤，间变性少突胶质细胞瘤）、胶质母细胞瘤、胶质肉瘤等统称为高分级胶质瘤当前，手术切除病灶后放疗已是治疗高分级胶质瘤的常规方案，而辅助性化疗的地位以及复发患者如何再程治疗等问题仍未明确术后辅助放疗术后局部60Gy/30次放疗已成为此类患者的标准辅助治疗方案争论主要集中在：.疗程的长短.放疗范围.加速超分割放疗有无治疗优势.如何提高局部放疗剂量.放疗增敏1、疗程长短的影响Curran等递归分割分析（1993年）：放疗对于具有不良预后因素的患者，尤其是一般状况差、老年和胶质母细胞瘤患者的生存期仅有微小的提高由于对此类患者的治疗是姑息性的，因而短程放疗是更好的选择1、疗程长短的影响文献患者数病理诊断实验分组治疗效果Phillips等随机分组临床试验（2003年）68例老年间变性星形细胞瘤(7例)及多形性胶质母细胞瘤(61例)35Gy/10次全脑放疗VS60Gy/30次（瘤床＋水肿区及3cm的边界）中位生存期8.7月vs10.3月(P＝0.37)Roa等随机分组研究（2003年）100例老年多形性胶质母细胞瘤40Gy/15F/3wVS60Gy/30F/6w总生存期5.6月vs5.1月(P＝0.57)两组间的卡氏评分没有显著性差异;治疗后患者皮质醇的使用剂量增加，但在短程放疗组显著低于常规放疗组（23％vs49％，P=0.02）短程放疗对老年多形性胶质母细胞瘤患者的治疗更为恰当2、照射野范围的研究文献患者数病理诊断实验分组治疗效果Sharma等随机分组研究（2003）50例Ⅲ~Ⅳ级胶质瘤和多形性胶质母细胞瘤术后分成局限野放疗组(50Gy/25F/5w后追加10Gy/5F/1w)VS全脑放疗组(40Gy/20F/4w后追加20Gy/10F/2w)患者卡氏评分的提高比例分别为80%和56%。放疗后两组肿瘤的消退率44%vs52%（P0.05）患者6月肿瘤无进展生存率44％vs26％,6月总生存率66.67％vs50.72％（P0.05）结论：尽管两组患者的局部治疗效果和生存率相同，但经局限野放疗后更多患者的卡氏评分有明显提高当高级别胶质瘤患者的生存期有限时，其生活质量的提高更具意义，所以应行局限性放疗3、加速超分割放疗文献患者数病理诊断实验分组治疗效果Prados等（2001）231例多形性胶质母细胞瘤A.加速超分割放疗:总剂量70.4Gy/44F,2×1.6Gy/dB.加速超分割放疗(方法同A组)+口服DFMO(二氟甲基鸟氨酸)C.常规放疗:总剂量59.4Gy/33次,1.8Gy/dD.常规放疗(方法同C组)＋DFMO1.中位总生存期和肿瘤无进展生存期均无显著性差异(分别为40和19周、42和22周、37和16周及44和19周)2.使用DFMO和未使用DFMO比较总生存率无显著性差异;加速超分割放疗与常规分割放疗相比总生存率也无显著性差异（41周vs42周）结论：1.加速超分割放疗及用DFMO作为放疗增敏剂无治疗优势2.常规分割放疗仍是多形性胶质母细胞瘤治疗的选择4、提高局部放疗剂量主要复发形式是局部复发而非远处转移，所以设想通过提高放疗剂量提高局部控制率，进而提高生存率但是正常脑组织的损伤也会随之增加，因而限制了外照射放疗的应用提高局部放疗剂量的方法主要有：.术中放疗.放射性粒子植入4、提高局部放疗剂量－术中放疗Nemoto等（2002年）将32例恶性胶质瘤患者随机分成：术中电子线放疗（12Gy～15Gy）联合术后外照射放疗（60Gy）单纯外照射放疗未发现联合术中放疗可提高恶性胶质瘤患者的生存率4、提高局部放疗剂量－I125粒子种植文献患者数病理诊断实验分组治疗效果Laperriere等随机分组研究（1998）140例间变性星形细胞瘤单纯外照射放疗（50Gy/25次/5周）VS外照射放疗联合I125粒子植入（肿瘤外周剂量至少60Gy）中位生存期13.2月vs13.8月（P＝0.49）美国脑肿瘤协作组（BTCG）NIH87－01（2002）270例恶性胶质瘤I125粒子植入（60Gy剂量）＋60.2Gy/35次外照射放疗＋卡氮芥（BCNU）化疗VS常规放疗＋BCNU化疗中位随访3年，中位生存期68.1周vs58.8周（P=0.101）5、放疗增敏－热疗Sneed等（1998年）收集79例多形性胶质母细胞瘤，于术后局部放疗（59.4Gy）联合口服羟基脲化疗，然后将那些在外照射放疗后仍有肿瘤残留的患者随机分成：追加近距离放疗＋热疗（在近距离放疗前或后立即进行）单纯追加近距离放疗35名完成了追加近距离放疗联合热疗的患者与33名单纯追加近距离放疗的患者相比：.肿瘤无进展生存期49周VS33周（P＝0.045）.中位生存期85周VS76周.2年生存率31％VS15％（P＝0.02）在校正了年龄和卡氏评分以后，该68名患者的多变量分析显示患者生存率的提高与联合热疗有密切关系（死亡危险比0.51，P＝0.008）收集病例数较少，外照射放疗后近距离放疗联合热疗的效果尚需进一步研究三、术后辅助化疗文献中报道的术后辅助性化疗对高分级胶质瘤疗效较差。主要原因有：化疗前进行的手术往往不彻底，经常是穿刺活检或部分肿瘤切除术化疗的疗效不高，即使是最有效的药物如BCNU、替莫唑胺及PCV联合化疗方案（丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱），肿瘤CR率几乎为零，PR率也仅为20~40％高级别胶质瘤细胞对许多常用的化疗药物抗拒血脑屏障也限制了化疗的应用因而，若使辅助性化疗起作用，药物就必须能够到达肿瘤部位，并克服其内在的抗药性目前尚不清楚单药化疗和多药联合化疗在疗效上有无区别但多药联合化疗已成为一些高分级星形细胞瘤的标准治疗方法Huncharek等（1998年）对9个随机分组临床试验（2100例患者均接受过手术和放疗）的资料进行荟萃分析，比较单药（通常是BCNU）和多药化疗患者的1年生存率发现：多药联合化疗与单药化疗相比，患者1年生存率降低22％四、放疗后化疗PCV方案文献患者数病理诊断实验分组治疗效果欧洲随机分组试验（2001）674例多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤放疗后PCV方案化疗VS单纯放疗中位随访3年，放疗后PCV化疗均未显著提高总生存率RTOG9409Ⅲ期研究（2004）190例间变性星形细胞瘤放疗联合溴脱氧尿苷(BUdR)后PCV化疗VS单纯放疗后PCV化疗结果显示放疗联合BudR未显著提高生存率Levin等Ⅲ期研究（2003）249例间变性星形细胞瘤放疗后行DFMO联合PCV化疗VS放疗后行单独PCV化疗中位生存期6.3年vs5.1年。治疗后前2年中联合DFMO组的死亡危险性降低47％(P＝0.02)，但2年后不再有显著性差别放疗后化疗－荟萃分析Fine等（1993年）分析16个随机分组研究（3000例）恶性胶质瘤的数据放疗后行化疗使2年生存率从16.4%提高到了25%，中位生存期从9.4月提高到12月（P＝0.002）Stewart（2002年）对1965年1月1日至1997年6月30日期间12个随机分组研究（3004例患者）的数据荟萃分析放疗后联合方案化疗延长高分级胶质瘤患者的生存率，其危险比0.85（P0.0001），相当于将患者死亡危险性降低15％，将1年生存率的绝对值从40％提高至46％，中位存活时间从1月提高至3月接受过化疗的间变性星形细胞瘤患者和胶质母细胞瘤患者的2年生存率分别从31％提高到37％和从9％提高到13％化疗的效果不因患者的年龄、性别、肿瘤的组织学、患者一般状态或手术切除范围的不同而改变TMZ是近年来研究得较多的第二代口服烷化剂近期的一些Ⅱ期临床研究发现TMZ能明显提高患者的生存率，并且还能用于复发患者五、放疗前化疗及同时放化疗（替莫唑胺）EORTC－加拿大国家癌症研究所多中心随机分组研究（Ⅲ期）573例胶质母细胞瘤（40％完全切除，45％部分切除）：比较单纯放疗（60Gy）／放疗同时替莫唑胺6周＋6周期辅助替莫唑胺化疗中位随访28月中位生存时间12.1月vs14.6月死亡危险性降低37％（P0.001）2年总生存率10.4％vs26.5％放疗同时联合替莫唑胺3～4级造血系统不良反应发生率7％六、复发患者的化疗尽管高分级胶质瘤患者可得益于手术、放疗和辅助化疗，但是绝大多数病人还会复发当前，对于初次复发的高分级胶质瘤并没有统一的治疗方案通常由于放疗的累积毒性而不选择放疗作为再次治疗的手段接受过以亚硝基脲为主的辅助性化疗的患者会出现耐药性，因而限制了该药在肿瘤复发时的应用。然而，对于那些未接受过亚硝基脲化疗的患者，该药会有一些作用TMZ对于经过放疗+/-化疗后初次复发的患者有疗效●Yung等：恶性胶质瘤对其客观反应率分别为34％和5％●Brada等Ⅱ期试验：胶质母细胞瘤初次复发时，客观反应率为8％，45％患者SD，6月肿瘤无进展生存率为18％●Brandes等：胶质母细胞瘤初次复发时，行PCV方案化疗失败而改用TMZ，客观反应率为19％，且6月肿瘤无进展生存率为24％在美国，TMZ已被批准用于经过亚硝基脲和丙卡巴肼在内的辅助性化疗药物治疗后初次复发的间变性星形细胞瘤患者七、结论高分级胶质瘤的治疗原则：手术切除病灶后行辅助性放疗。全脑放疗并无收益，对预后不良患者可采取短程姑息放疗荟萃分析显示：辅助性放疗后行化疗可轻度提高生存率，但目前尚无统一的化疗方案个别循证医学证据能证实同时放化疗（放疗＋TMZ）的优势对于复发性高分级胶质瘤尚无标准的化疗方案包括PCV方案和替莫唑胺单药在内的几种化疗方案疗效相当当前急需能够进入肿瘤病灶并能显著延长生存率的更有效的药物谢谢！