调脂防治冠心病现状与展望(地奥成都2008-07-19)

调脂防治冠心病现状与展望中南大学湘雅二医院赵水平冠心病的基本概念冠状动脉粥样硬化性心脏病冠状动脉粥样硬化(atherosclerosis)狭窄痉挛血栓形成心肌缺血、缺氧冠心病胆固醇升高是冠心病致病性危险因素动物试验流行病学调查高胆固醇血症相关基因研究大规模临床试验结果AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature2008）动脉粥样硬化发生机制：2008动脉粥样硬化发病机制动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)？氧化感染炎症脂蛋白动脉粥样硬化的脂蛋白滞留-反应学说及其临床应用脂蛋白滞留-应答学说的基本内涵1血管内皮下脂蛋白滞留的过程2影响脂蛋白滞留的因素3滞留-应答学说与干预靶点4一、脂蛋白滞留-反应学说的基本内涵From:Gustafsson:CurrOpinLipidol,Volume15(5).October2004.505-514动物实验一、脂蛋白滞留-反应学说的理论依据(一)WylervonBM.ArteriosclerThrombVascBiol.2006;26:359–364.NievelsteinPFEM.ArteriosclerThrombVascBiol.1991;11:1795-1805.滞留前期滞留期滞留后反应早期一、脂蛋白滞留-反应学说的理论依据（二）早期动脉粥样硬化病变进展（人右冠状动脉尸体解剖）From:NakashimaY.ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:986–989.流行病学研究及降脂治疗的临床试验均发现，降低LDL-C水平与降低心脏病的风险之间呈正相关。许多大规模随机的冠心病二级预防临床试验均已表明,他汀类药物减少心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中、心力衰竭等AS的各种并发症的发病率,并减少冠脉血运重建的需要。降脂治疗在心血管疾病防治方面取得的巨大成功更是为该学说提供了最直接的证据一、脂蛋白滞留-反应学说的理论依据（三）迄今为止，对于动脉粥样化性心血管疾病而言，降低血浆LDL-C是最为成功及关键的治疗，抗炎治疗、抗氧化治疗、改善内皮功能等治疗均未能在不应用调脂药物降脂的情况下取得明显疗效。该学说不仅为动脉粥样硬化性疾病预防为主的原则提供了有力的证据，更是为强化降脂治疗、“越低越好”的理念提供了直接可靠的依据。一、脂蛋白滞留-反应学说的临床意义（四）二、内皮下脂蛋白滞留-反应的过程三、影响脂蛋白滞留的因素（一）1、脂蛋白特性及内皮通透性脂蛋白的特性：脂蛋白颗粒的直径、电荷、胆固醇含量内皮通透性：内皮细胞更新和凋亡2.含apoB脂蛋白水平及其持续作用时间血浆LDL的浓度越高脂质滞留速度越快脂蛋白浓度升高的持续时间：Bogalusa心脏研究三、影响脂蛋白滞留的因素（二）3.内皮下基质分子种类：蛋白聚糖、胶原、弹性蛋白、纤维连接蛋白和各种骨骼相关基质分子分布：动脉粥样硬化病变易感区域(弥漫性内膜增厚区域)作用机制：三、影响脂蛋白滞留的因素（三）4.辅助分子脂蛋白酯酶分泌型鞘磷脂酶分泌型磷脂酶A2三、影响脂蛋白滞留的因素（四）四、滞留-反应学说与干预靶点（一）他汀类药物依折麦布鲨烯合酶抑制剂抑制apoB-100的合成的反义核苷类MTP抑制剂PCSK9抑制剂apoB转录和含apoB脂蛋白分泌抑制剂1.阻止含apoB的脂蛋白进入及滞留于内皮下2.特异性抑制脂蛋白与内皮下基质分子（蛋白聚糖等）的相互作用四、滞留-反应学说与干预靶点（二）采用抑制S-SMase和sPLA2分子（限定于病变区）方式阻断或逆转滞留的脂蛋白引起的非适应性生物学反应AS的炎症过程中生物活性脂类和催化其合成的关键酶涉及白细胞募集和粘附的细胞因子3.促进动脉内皮下巨噬细胞内胆固醇清除四、滞留-反应学说与干预靶点（三）升高HDL-CCETP抑制剂torcetrabit治疗性的生活方式改变改善HDL功能促进胆固醇逆转运冠心病防治总过程上游:冠状动脉粥样硬化（1）防止病变发生或进展中游：狭窄、痉挛、血栓形成（2）缓解症状或防止事件中游：心肌缺血、缺氧下游:冠心病(AMI、猝死）（3）防范与减轻事件后果下游：AMI复发、猝死、心衰（4）防治复发或延缓病情（1）防止病变发生或进展AS是一多危险因素所致的慢性、进展性病变四大主要危险因素：吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病血脂异常（尤其是胆固醇升高）是最为重要的危险因素基础与临床研究证实：防止AS，降脂最重要他汀治疗对冠状动脉粥样硬化消退的疗效（ASTEROID试验）507例患者具有基线IVUS检查结果，并接受至少1剂研究药物。在24个月后，349例患者具备能够用以评价的系列IVUS结果。干预：所有患者接受瑞舒伐他汀40mg/d强化治疗。-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病变最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变体积变化中位数标化的动脉粥样硬化病变总体积中位数自基线变化的百分比(%)-9.1%**-6.8%终点分析：关键IVUS参数的变化Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.*p0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验强化降低LDL-C可以使冠脉管腔扩大现有证据表明•人体内动脉粥样硬化斑块可消退。•斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关。•降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展。冠心病临床整体治疗（2）防止事件，缓解症状解除狭窄斑块消退：他汀类；钙拮抗剂；ACEI？稳定斑块：他汀类；ACEI？机械作用：冠脉介入治疗缓解痉挛直接解痉：硝酸酯类；钙拮抗剂间接解痉：他汀类（改善冠脉内皮功能）（2）防止事件，缓解症状抗血栓形成抗血小板：阿司匹林；ADP受体抑制剂；他汀类；GPIIb/IIIa拮抗剂抗凝：肝素；华法令；直接凝血酶抑制剂；他汀类心肌缺血、缺氧老三类药（硝酸酯类、ß阻滞剂和钙拮抗剂）新三类药（他汀类、曲美他秦、ACEI？）TNT:NEnglJMed2005;352.COURAGE研究证实药物治疗在稳定性冠心病治疗中的基石地位HR=1.05*(0.87-1.27)P=0.62BodenWEetal.NEnglJMed.2007;356.总死亡率与心梗*UnadjustedMedicaltherapyPCI+medicaltherapy无事件生存024700.50.60.70.81.00.9Years6531血脂目标LDL-C:60-85mg/dl[辛伐他汀＋依折麦布］HDL-C:大于40mg/dlTG:小于150mg/dl当前临床降脂治疗重点遵循血脂防治指南，提高治疗率和达标率。中国成人血脂异常防治指南出台1997年《血脂异常防治建议》2007年《中国成人血脂异常防治指南》•20年流行病学资料•借鉴国际上的防治经验•原则上保持一致，具体上有所区别2007年5月公布《中国成人血脂异常防治指南》LDL-C2.0(80mg/dl)极高危:缺血性心血管疾病(CHD)+1)急性冠脉综合征2)糖尿病LDL-C2.6（100mg/dl)高危:冠心病或其等危症LDL-C3.4中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C4.1低危:（10年危险性5%）治疗目标值(mmol/L)危险等级中华心血管病杂志.2007年5月血脂异常的治疗原则心血管危险因素血脂水平危险评估决定治疗确定目标值达标地奥脂必泰胶囊中药保密品种国家重点新产品国家中药保护品种组方配伍取自张仲景《金匮要略》古方“泽泻汤”中的泽泻，白术与红曲，山楂配伍而成。药理研究含四种调脂成分：MonacolinK(洛伐他汀)开环结构；MonacolinK(洛伐他汀)闭环结构；MonacolinK类的同系物；不饱和脂肪酸。红曲FIG.3.High-performanceliquidchromatography(HPLC)forsupplementI,(1),MonacolinKanalogue;(2),MonacolinKanalogue;(3),Hydroxy-acidformofMonacolinL(compound5a);(4)Hydroxy-acidformofMonacolinK(compound1a);(5)DihydromonacolinK(compound6a);(6)MonacolinL(compound5);(7)HydroxyacidformofdehydromonacolinK(compound2a);(8)MonacoilnK(compound1);(9)MethylesterofhydroxyacidfromofmonacolinK(compound3);(10)DehydromonacolinK(compound2).脂必泰红曲中Monacolin类化合物的HPLC图山楂罗玉梅等，时珍国医国药.2004，15（1）：53研究表明：山楂降低肝细胞微粒体ＨＭＧ-CoA还原酶的活力。两种化合物均显著降低血清TC和升高HDL/TCH的比值。主要含两种调脂成分：熊果酸：山楂所含三萜类物质的主要成分金丝桃苷：山楂黄酮的重要组分方阅等，海峡药学.1998，10（3）：1山楂与泽泻抗血小板聚集的协同作用山楂和泽泻的水煎剂在体外均具有一定的抑制血小板聚集的作用。山楂的作用稍强，而泽泻的作用较弱．但在加入对血小板聚集作用无明显影响的低浓度山楂后．泽泻的抗血小板作用明显增强。山楂和泽泻合用时其对血小板聚集的抑制效应有协同另外两药均报道有降血脂作用，因此两药合用时可提高抗动脉粥样硬化的疗效。石晶等，中草药；1996，27（6）：350白术血脂严重异常出现的气短胸闷、头痛头晕等系列症状，与中医学脾虚痰淤阻滞的症状相吻合白术味甘而苦，益气健脾，燥湿利水,用于脾胃气虚证,以及脾虚类型的水肿、痰饮证。张仲景《金匮要略》临床研究治疗血脂异常（205篇,20000例;185篇RCT）抗炎，降低CRP（1篇，86例；RCT）脂必泰胶囊临床汇总《中国生物医学文摘(CMB)》检索1989-2008年临床研究文章211篇，包括RCT、CCT、临床观察。治疗脂肪肝（5篇，350例；均为RCT）脂必泰胶囊的二期临床试验随机、对照、多中心研究设计观察病例:450例观察对象：血清TC均5．98mmol／L或TG≥2．26mmol/L，5．65mmol／LHDL-c：男性≤1.04mmol/L、女性≤1.l7mmol/L统计终点时间：服药后8周脂必泰组：0.24g,Bid血脂康组：0.60g,Bid(n=300)(n=450)(n=150)试验流程服药8周后进行结果分析血脂异常病人试验结果脂必泰对血脂指标的影响012345678TCTGHDL-cLDL-cmmol/l脂必妥胶囊治疗前脂必妥胶囊治疗后血脂康胶囊治疗前血脂康胶囊治疗后＊脂必泰胶囊治疗前后TC降低值与血脂康胶囊组比较有统计学差异，p0.05；其余组间比较均无统计学差异，治疗前后比较有统计学差异，p0.01＊012345ApoA1(g/l)ApoB100(g/l)TC-HDL-c/HDL-c脂必妥胶囊治疗前脂必妥胶囊治疗后血脂康胶囊治疗前血脂康胶囊治疗后脂必泰对ApoA1，ApoB100和动脉粥样硬化指数的作用脂必泰升高ApoA1(＊p0.01)和降低ApoB100(＊＊p0.05)优于血脂康。＊＊＊结论：脂必泰综合调脂疗效确切TC23.5%TG30.3%LDL18.9%HDL21.0%安全性评价治疗过程中未发现脂必泰引起的不良反应，血、尿、粪常规，肝、肾功能检查亦未发现有临床意义的变化。中国新药与临床杂志.1999；18（6）：365-367脂必泰胶囊在研临床试验中南大学湘雅二院心血管内科脂必泰胶囊治疗动脉粥样硬化的RCT研究研究方案：(1)试验组(50例)：基本治疗＋脂必泰胶囊480mg，每日两次，连用2月(2)对照组(50例)：基本治疗＋阿托伐他汀10mg，每日一次，连用2月观察指标：1.动脉粥样硬化测定：动脉波速度（PWV）的测定。2.血管内皮功能超