灯--关注他汀类药物获益时间

临床获益，只争朝夕----关注他汀类药物获益时间陈凯江苏省中医院心内科药物本身：量-效比以人为本：风险-获益比社会负担：性-价比药物临床价值的评估指标全方位评价他汀，仅关注上述指标足够吗？KausikK.Ray;ChristopherP.Cannon.CritPathwaysinCardiol2005;4:43–45Ray和Cannon教授曾联合撰文认为：获益时间正成为临床选用他汀的重要评估指标为何他汀获益时间应受到关注？心血管疾病虽然是慢性病，但患者时刻受到急性事件和死亡的威胁LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成斑块形成炎症/氧化内皮功能受损事件患者体内不稳定斑块随时会破裂诱发事件或导致猝死2010中国心血管病报告：心血管病造成的死亡时刻都在发生心血管事件获益更早的药物，使患者更早脱离高风险状态KausikK.Ray;ChristopherP.Cannon.CritPathwaysinCardiol2005;4:43–45•所有他汀都能降低心血管事件，但他们的临床获益是与获益时间相关的。•与获益需时更短的药物相比，获益需时更长的药物，意味着患者处于高风险状态的时日更多。药物获益时间=患者生命获益更早的药物，将挽救更多生命！•依据获益时间选择他汀的种类和剂量，与依据LDL-C目标水平选择他汀一样重要。KausikK.Ray;ChristopherP.Cannon.CritPathwaysinCardiol2005;4:43–45临床选择他汀，获益时间应受到重视针对他汀获益时间，《美国心脏杂志》曾在Braunwald博士参与主持下，专门召开圆桌会议，并为此发表专刊。BraunwaldE,MD《美国心脏杂志》他汀获益时间专刊核心内容回顾分析他汀研究的获益时间发现：一些他汀研究获益更早对他汀更早获益的机制探索：可能与多效性有关对不同他汀获益时间差异的探索：可能与他汀分子结构不同有关他汀研究显示，不同他汀获益时间不同CritPathwaysinCardiol2005;4:43–45一级预防二级预防ACS辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀其他他汀6月6月4月6月12月1月4月9月12月15月24月1月15月1月1月14天阿托伐他汀的研究显示了更早的获益时间ASCOT-LLA主要终点：非致死性MI和致死性CHDALLHAT-LLT主要终点：非致死性MI和致死性CHD阿托伐他汀10mg/日（n=10256）012340.00.51.01.52.02.53.03.5年降低36%阿托伐他汀10mg安慰剂p=0.0005RayKK，etal.ExpertOpin.Pharmacother.(2005)6(6):915-927PeterSSever,etal.Lancet2003;361:1149–58.JeffreyL.Probstfield,etal.JAMA.2002;288:2998-3007RR=0.91P=0.163150123456普伐他汀20-40mg常规治疗年累积事件发生率（%）获益30天显现3个月最显著ALLHAT研究vs.ASCOT研究：高血压患者中阿托伐他汀获益更早NS普伐他汀20-40mg/日（n=10355）累积事件发生率(%)12096约2年曲线略有分离一级预防HPS糖尿病亚组主要终点：主要心血管事件CARDS主要终点：主要心血管事件辛伐他汀40mg/日（n=5963）P=0.001RayKK，etal.ExpertOpin.Pharmacother.(2005)6(6):915-927HelenMColhoun,etal.Lancet2004;364:685–96HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005–16阿托伐他汀10mg/日（n=2838）阿托伐他汀10mg安慰剂年累积危险(%)051015012344.75降低37%4个月即显现获益糖尿病患者中，阿托伐他汀4个月显示获益趋势302520151050123456辛伐他汀40mg常规治疗累积事件发生率（%）15-18个月显现获益年0降低22%P0.0001TNT：冠心病患者中，阿托伐他汀80mg强化治疗3个月显示获益趋势二级预防TNT：主要终点：CHD死亡、非致死MI、心跳骤停复苏、致死/非致死卒中RayKK.ExpertOpin.Pharmacother.(2005)6(6):915-927LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7–22主要心血管事件累积发生率％降低22％(年)阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgP0.001012345602468101214阿托伐他汀80mg/日（n=4995）3个月显示获益HPS-CHD主要终点：死亡和非致死性血管事件辛伐他汀40mg/日（n=10269）6个月显现获益降低24%P0.000103020100123465累积事件率(%)辛伐他汀40mg常规治疗年KausikK.Ray;ChristopherP.Cannon.CritPathwaysinCardiol2005;4:43–45BertramPitt,etal.NEnglJMed1999;341:70-6HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7–22主要终点：缺血性心脑血管事件降低36%1个月即显现获益P=0.0450612182520151050累积事件率(%)阿托伐他汀80mg支架手术年AVERT：冠心病患者中，阿托伐他汀1个月显示获益趋势PROVEIT获益时间分析，阿托伐他汀30天显示获益趋势，6个月显著获益PROVEIT主要终点：死亡、UA住院、血管重建、卒中A-to-Z主要终点：死亡、MI、UA、脑卒中辛伐他汀80mg/日（n=2265）NSP=0.14KausikK.Ray;ChristopherP.Cannon.CritPathwaysinCardiol2005;4:43–45ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.JamesA.deLemos,etal.JAMA.2004;292:1307-1316累积事件（%）2015105048121620（月）辛伐他汀40mg/80mg安慰剂/辛伐他汀20mg2430天90天180天随访结束风险降低（RR）17％18％14％16％0.50.751.01.251.5阿托伐他汀80mg更好普伐他汀40mg更好8个月曲线略有分离ACSMIRACL：阿托伐他汀80mg治疗4个月显著降低ACS患者心血管事件100502314安慰剂辛伐他汀40mg/80mg100515(月)02314主要终点事件发生率(％)安慰剂阿托伐他汀80mg(月)MIRACL主要终点：死亡、急性MI、心脏骤停、UA降低16％P=0.048阿托伐他汀80mg/日（n=1538）AtoZ主要终点：死亡、急性MI、卒中、UA主要终点事件发生率(％)NSSchwartzGG,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:45F–53FSchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-1718JamesA.deLemos,etal.JAMA.2004;292:1307-1316辛伐他汀40/80mg/日（n=2265）研究名称ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESII入选患者稳定性CHDACS稳定CHD/NSTE-MI，术前长期他汀治疗稳定/不稳定性CHD立普妥®干预术前7天，40mg术前12h，80mg术前2h，40mg术后30天，40mg术前12h，80mg术前2h，40mg术后30天，40mg术前24h，80mg评估终点围术期心梗术后30天主要不良心脏事件术后30天主要不良心脏时间围术期心梗OR:0.19,95%CI0.05-0.57OR:0.12,95%CI0.05-0.50OR:0.50,95%CI0.20-0.80)OR:0.56,95%CI0.40-0.78VincenzoPasceri,etal.Circulation.2004;110:674-678.GiuseppePatti,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.GermanoDiSciascio,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineJul1,2009.CarloBriguori,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineAug5,2009最近多项他汀用于PCI术前强化研究显示：阿托伐他汀获益可提前到围术期P=0.039P0.001P=0.004阿托伐他汀更早获益机制何在？LDL-C降低幅度%100204070普伐他汀LRC-CPPTWOSCOPSCAREPOSCH4S(辛伐他汀)13263560LDL-C降低幅度%100204070(4.5年)LRC-CPPT(P.05)WOSCOPSCAREPOSCH(P.05)4S(辛伐他汀)13263560*LDL-C降低幅度与心血管危险降低幅度之间的关系•综合考虑非他汀药物(LRC-CPPT和POSCH)研究和他汀(WOSCOPS,CARE,4S)研究，我们发现，LDL降低幅度越大，获益越多•如果以4.5年时的获益来进行评估，那么他汀的这种获益将更快出现•这些获益不可能全部来自于胆固醇的降低;*有可能还来自于他汀的降脂外作用Liao.AmJCardiol.2005;96(suppl):24F.冠心病或非致死性心梗危险降低(％)冠心病或非致死性心梗危险降低(％)与非他汀研究比较，他汀获益不只依赖LDL-C降低他汀存在多效性AmJCardiol2005;96[suppl]:24F–33FPROVEIT、MIRACL和AtoZ对比阿托伐他汀更早获益与更多降低CRP有关*随机分组后120天时的测量结果.†随机分组后90天的测量值.随机化的患者数449730864162早期*治疗组LDL降低至(mg/dL)627262早期*组间LDL-C差异(mg/dL)626333CRP组间差异,%173438早期事件降低,%0*16*18†A-to-ZMIRACLPROVEITNissenSE,etal.JAMA.2004;292:1365-1367同是他汀，为何阿托伐他汀具有更强多效性？药效基团相同不同他汀，取代基不同AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F他汀分子结构的差异导致药理作用和多效性不同阿托伐他汀分子中的芳香基团（取代基）生成独有的羟基化活性代谢产物芳香基团能够生成羟基化活性代谢产物—阿托伐他汀所独有立普妥®化学结构：R.PrestonMason,etal.AmJCardiol2005;96[suppl]:11F–23F代谢：立普妥®广泛代谢成邻位和对位羟基衍生物及多种β氧化产物。体外实验中，邻位和对位羟基化代谢物对HMG-CoA还原酶的抑制作用与立普妥相当。—摘自立普妥®说明书羟基化活性代谢产物，更强效降低胆固醇阿托伐他汀70%的降胆固醇活性源于羟基化活性代谢产物-100102030405060立普妥®代谢产物抑制氧化生成(%)†立普妥®原体††与对照组相比P0.01辛伐他汀†WalterMFetal.JAmCollCardiol.2004;43(supplA):529A.Abstract882-4.洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀000羟基化活性代谢产物：更强抗氧化作用，阿托伐他汀母化合物和其他他汀无法比拟R