山大药剂学第二章

液体制剂本章学习要求：掌握液体制剂的定义、分类及特点掌握增加难溶性药物溶解度的方法掌握常用的防腐剂掌握溶液剂、糖浆剂的定义及制备方法熟悉常用溶剂、矫味剂和着色剂了解芳香水剂、醑剂第一节概述液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。液体制剂的分类按分散情况分类􀁺均相分散体系—药物以分子、离子状态分散在介质中(澄明溶液，热力学稳定体系)低分子溶液剂，高分子溶液剂􀁺非均相分散体系—药物以微粒状态分散在介质中(不稳定体系)溶胶剂、混悬剂、乳剂按分散相大小分类分子分散系(低分子溶液剂)＜1nm胶体分散系(高分子溶液和溶胶)1-100nm粗分散系(混悬剂和乳剂)＞100nm按给药途径分类内服液体制剂如糖浆剂、乳剂、混悬剂外用液体制剂(1)皮肤用液体制剂如：洗剂、搽剂(2)五官科用液体制剂如：滴耳剂、含漱剂(3)直肠、阴道、尿道用液体制剂如：灌肠剂液体制剂的特点优点􀁺吸收快，作用迅速􀁺给药途径多，既可内服也可外用􀁺便于分剂量，易于服用，尤适于小儿与老年患者􀁺易调整浓度而减少某些药物的刺激性􀁺某些药物制成液体制剂，可提高生物利用度􀁺缺点:􀁺化学性质不稳定；􀁺贮存、携带不方便；􀁺非均相液体制剂存在热力学和动力学的不稳定性；􀁺水性制剂易霉败质量要求剂量准确、稳定、无刺激性，具一定防腐能力􀁺均相制剂外观澄明、均匀􀁺非均相制剂分散相粒子小而均匀􀁺口服应可口，分散介质以水为最佳􀁺包装容器应适宜第二节液体制剂的溶剂和附加剂“相似者相溶”极性溶剂水(water)—最常用，易产生霉变甘油(glycerin)—粘度较大，具防腐性，外用制剂应用多二甲基亚砜(DMSO)—万能溶剂，有吸收促进作用，但毒性、刺激性较大半极性溶剂乙醇(alcohol)—能溶解大部分有机药物，但有一定生理活性丙二醇(propyleneglycol)—可内服及肌内注射，能溶解许多药物聚乙二醇(Polyethyleneglycol,PEG)—如PEG400，与水配合是良好溶剂􀁺非极性溶剂脂肪油—能溶解油溶性药物，易酸败。多用于外用制剂(洗剂、搽剂、滴耳剂)液体石蜡—可作口服制剂和搽剂的溶剂油酸乙酯—常作搽剂的溶剂􀁺典型的药害事件及警示1.二甘醇事件齐二药事件国家食品药品监督管理局15日通报查处齐齐哈尔第二制药有限公司假药案的最新进展。现已初步查明，该公司购入的药用辅料丙二醇经检验为二甘醇，含有“二甘醇”的亮菌甲素注射液是导致病人肾功能急性衰竭的直接原因。注射这种假药的患者已有4人死亡，另有6人在治疗抢救中典型的药害事件及警示苯甲醇事件据媒体公开报道，重庆医科大学儿童医院一项新近的研究成果表明，注射苯甲醇是致儿童双腿“外八字”的一个重要因素。苯甲醇是一种抗生素稀释液，在肌肉注射青霉素等抗生素药物时，添加苯甲醇可减轻小孩的局部疼痛感，因此在儿童身上使用较多。但是这项研究发现，长期注射苯甲醇可出现局部药物吸收不良，造成肌肉小范围变性、形成纤维疤痕甚至坏死，从而引起臀肌挛缩。液体制剂常用附加剂（一）增溶剂(solubilizer)增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。（一）增溶剂在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。例如煤酚在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液。（二）助溶剂(hydrotropyagent)助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂。1.助溶机理（1）形成可溶性分子络合物（2）形成复盐（3）形成分子缔合物（1）形成可溶性分子络合物例如，碘在水中的溶解度为1︰2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度。I2+KI→KI3=K++I3-（2）形成复盐例如茶碱在水中溶解度为1∶120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1∶5。（3）形成分子缔合物例如咖啡因的溶解度为1∶50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1∶1.2。2.常用助溶剂一类是一些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等；另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。常用的助溶剂可分为两大类：（三）潜溶剂(cosolvent)为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂，与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。图：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度机理关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的机理，一般认为是两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合，改变了原溶剂的介电常数，如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。（四）防腐剂（preservative）防腐的意义以水为介质的液体制剂，易被微生物污染发生霉变，尤其含糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂。防腐预防危害人体健康和避免不应有的经济损失。《中国药典》药品微生物限度标准1、致病菌：口服药品不得检出大肠杆菌；外用药品不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌。2、活螨：口服药品不得检出活螨和螨卵。3、杂菌总数及霉菌总数：口服给药制剂1g细菌数1000个或1ml100个，霉菌和酵母菌数1g或1ml100个，不得检出大肠埃希菌。防腐措施1、防止环境、辅料污染：①加强制剂车间的环境卫生管理；②加强操作人员个人卫生管理；③加强操作过程的卫生管理。④严格控制辅料的质量2、添加防腐剂：（四）防腐剂（preservation)①对羟基苯甲酸酯类②苯甲酸及其盐③山梨酸及其盐④苯扎溴胺⑤醋酸氯己定⑥其它常用防腐剂如下：①对羟基苯甲酸酯类对羟基苯甲酸酯类(parabens)又称尼泊金类。对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一类优良的防腐剂，无毒、无味、无嗅、不挥发、化学性质稳定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最强，而在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致。本品对霉菌和酵母菌作用强，而对细菌作用较弱，广泛用于内服液体制剂中。本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳原子数增加而增强，但在水中的溶解度却依次减小。几种酯联合应用可产生协同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（1∶1）或乙、丁酯（4∶1）合用时最多，其浓度均为0.01%~0.25%。另外，本类防腐剂遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。对羟基苯甲酸酯类②苯甲酸及其盐类本品对霉菌和细菌均有抑制作用，可内服也可外用，是一种有效的防腐剂。苯甲酸的溶解度，水中为0.29%(20℃)，乙醇中为43%(20℃)。通常配成20%醇溶液备用。常用浓度为0.03%~0.1%。其防腐作用是靠未解离的分子，而其离子无作用。因此，溶液的pH值影响苯甲酸的防腐力。苯甲酸pKa=4.2，故溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低，用量应增加至不少于0.5%。苯甲酸及其盐类苯甲酸钠在水中溶解度为55%，在乙醇中微溶（1：80），常用量为0.1%~0.25%。其抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲酸。苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱，而抗发酵能力则较尼泊金强。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%~0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。③山梨酸及其盐类本品为白色或乳白色针晶或结晶性粉末，有微弱特异臭。熔点134.5℃，对光热稳定，但长期露置空气中，易被氧化变色。微溶于水（约0.125%，30℃），溶于乙醇（12.9%，20℃），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。本品对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，常用浓度为0.05%~0.3%，最低抑菌浓度为800~1200μg/ml。山梨酸及其盐类山梨酸的防腐作用基于其未解离的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。聚山梨酯类与本品也能发生络合作用，降低溶液中游离山梨酸浓度，但在常用浓度0.2%的情况下，溶液中游离山梨酸浓度仍超过其在水中的最低抑菌浓度(0.07%~0.08%)。本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保护，在塑料容器内活性也会降低。山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。④苯扎溴胺又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。本品为淡黄色液体，低温时形成蜡状固体，极易潮解，有特嗅，味极苦。极易溶于水，溶于乙醇。水溶液呈微碱性，强力振摇时，能产生大量泡沫。性质稳定，加热不易分解，对金属、橡胶、塑料制品无腐蚀作用，不污染衣服。本品毒性低，作用快，刺激性甚微，常用浓度为0.02%~0.2%。多外用⑤醋酸氯己定醋酸氯己定（chlorhexideacetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，用量为0.02%~0.05%。多外用⑥其他防腐剂20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用。0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛，0.01%~0.05%的桉叶油（eucalyptusoil）等也有一定防腐作用。（五）矫味剂内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。1.甜味剂2.芳香剂3.胶浆剂4.泡腾剂1.甜味剂（sweetingagents）（1）天然甜味剂①蔗糖②甜菊甙（2）合成甜味剂①糖精钠②阿司帕坦蔗糖是矫味的主要用品，常以单糖浆或果汁糖浆如橙皮糖浆、樱桃糖浆、桂皮糖浆等形式应用，兼矫臭。应用糖浆时常添加山梨醇、甘油等多元醇，防止蔗糖结晶析出。甜菊甙（stevioside）是从多年生菊科草本植物甜叶菊的叶和茎中提取得到的一个双萜配糖体。为微黄色或白色结晶性粉末，易潮解，无臭，有清凉甜味，甜度比蔗糖大约300倍。难溶于水（约1：1000），微溶于乙醇，加热与遇酸不变化。常用量为0.025%~0.05%（相当于蔗糖浓度5~10%）。本品甜味持久且不被人体吸收，不产生热能，所以是糖尿病，肥胖病患者很好的低能量天然甜味剂，但甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠合用。糖精钠（saccharinsodium）由糖精（邻磺酰苯甲酰亚胺）加碳酸氢钠制得，为无色或白色结晶性粉末，无臭，易溶于水（1：1.5），但水溶液不稳定，长时间放置后甜味降低，在pH值为8时较稳定。其甜度为蔗糖的200~700倍，常用量为0.03%（相当于蔗糖浓度10%），常与单糖浆或甜菊甙合用，作咸味药物的矫味剂。阿司帕坦（aspartame）也称蛋白糖，又称天冬甜精，化学名为天门冬酰苯丙氨酸甲酯，为二肽类甜味剂，已收载于USPXXIII版及中国药典2000年版，其甜度为蔗糖的150~2