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第三十九章四环素类与氯霉素类第一节四环素类•天然品四环素(tetracycline)、土霉素•(tetramycin)、金霉素(chlortetracycline)•半合成品多西环素(doxycycline,强力霉素、•脱氧土霉素)、米诺环素(minocycline,二•甲胺四环素)、美他环素(methacycline,甲•烯土霉素)•性状酸性中稳定,抗菌力↑,碱性中破环,抗菌力↓•口服可吸收但不规则,且吸收量有限(剂量>0.5g/次时,血药浓度并不随剂量增加而提高);•能与多价阳离子如Ca2+、Mg2+、Al3+、Be3+、Fe2+等起络合作用,因而含这些离子的药物和食物均可妨碍其吸收。饭后服药,血液浓度比空腹↓50%。铁剂使其吸收率↓40~90%,故需合用两药时,应间隔3h。碱性环境影响吸收。吸收天然品•体内过程•广泛分布于各组织中,并能与Ca2+络合沉积于骨及牙组织内。它们与血浆蛋白结合率约为20%~30%,因此四环素容易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及乳汁中,但不易透过血脑屏障,脑脊液中的药物浓度一般仅为血药浓度的1/10。•主要原形经肾排出泌尿道•小部分经胆汁排泄胆道分布排泄有利于抗感染为血药浓度的10~20倍•多西环素脂溶性高,口服吸收快而完全,吸收受食物影响较小,但仍受金属离子的干扰,需分开服用。分布广,脑脊液中浓度也较高。大部分经胆汁排入肠道又可再吸收,经肾小管时也可再吸收,因此t1/2长达20h,有效血药浓度可维持24h以上。一般细菌性感染每日服药一次即可。小部分从肾排泄。肾功能不全时仍可使用。米诺环素经肾排出,排泄慢,t1/2可达10~23h。半合成品•抗菌谱广•抗多数G+、G-菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体、放线菌、阿米巴原虫等G+的肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌及部分葡萄球菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌等;对G-菌的脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、巴氏杆菌属、布氏杆菌等及某些厌氧菌(如拟杆菌、梭形杆菌)都有效。•机制通过与核糖体30s亚基结合,阻止肽链的延伸,抑制细菌蛋白质合成。药物尚可改变细菌细胞膜通透性,导致菌体内核苷酸及其他重要成分外漏,从而抑制细菌DNA复制。快速抑菌剂•耐药性长期应用细菌可产生耐药性。一旦产生,天然品间有交叉耐药性,与半合成品间无交叉主要是通过耐药质粒介导,诱导其它敏感菌转为耐药菌,耐药菌的细胞膜可使抗生素摄入减少而排出增加。•用途•立克次体(流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、恙虫病)、支原体(支原体肺炎)、衣原体(沙眼、性病淋巴肉芽肿、鹦鹉热、肺炎)感染的首选药•其他敏感病原体的各种感染及混合感染•使用本类药物时首选多西环素•不良反应•口服胃肠道反应•1.局部刺激症状•i.m.i.v.—V炎•i.v.gtt.应防止漏出血管外•二重感染•2.长期用药•维生素B、K缺乏恶、呕、上腹不适、腹胀、腹泻等,与食物同服可减轻。•二重感染正常人口腔、鼻咽、肠道等都有微生物寄生,菌群间维持平衡的共生状态。广谱抗生素长期应用,使敏感菌受到抑制,而不敏感菌乘机在体内生长繁殖,造成二重感染,又称菌群交替症。•常见的二重感染有:•①鹅口疮、肠炎白色念珠菌感染•抗真菌药治疗•②假膜性肠炎葡萄球菌或厌氧难辨梭菌所致•万古霉素或甲硝唑治疗•3.影响骨、牙生长四环素类能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合,可致牙齿黄染及釉质发育不全,四环素较土霉素明显;并可抑制婴幼儿骨骼生长。孕妇、哺乳妇和学龄前儿童(8岁以下)禁用•4.其他长期大量口服或静滴四环素(>1~2g/d)可引起肝损害。孕妇及肾功能不全尤其易发生。也能加剧原有的肾功能不全,影响氨基酸代谢而增加氮质血症。此外,四环素类抗生素还可引起药热和皮疹、血管神经性水肿等过敏反应第二节氯霉素类•氯霉素(chloramphenicol)•又名左霉素,是1947年从委内瑞拉链丝菌的培养液中提取,现已能人工合成。化学性质稳定。•抗菌谱广•对G+菌作用<青霉素和四环素•对G-菌强特别对伤寒、副伤寒杆菌作用最强,对流感杆菌、百日咳杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌作用亦较强•对立克次体、支原体、衣原体和螺旋体也有效。机制与细菌核糖体50S亚基结合,抑制肽酰基转移酶,从而抑制蛋白质合成。快速抑菌剂•耐药性产生较慢,可能是通过基因突变而产生的,但可自动消失。细菌也可以通过R因子的转移而获得耐药性,获得R因子的细菌能产生氯霉素乙酰转移酶使氯霉素灭活。其中以大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等较为多见,伤寒杆菌及葡萄球菌较少见•体内过程•口服易吸收•易透过血脑屏障,尤炎症时—利于治疗流脑•主要在肝中与葡萄糖醛酸相结合而失效•———肝功能不全时慎用•小部分原形经肾排泄——利于泌尿系统抗感染(5%~15%)•临床应用•伤寒、副伤寒首选药•其他敏感菌所致的严重感染氯霉素曾广泛用于治疗各种敏感菌感染,后因对造血系统有严重不良反应,故对其临床应用现已做出严格控制•不良反应•1.抑制骨髓造血机能(主要不良反应)•表现形式有二:一为可逆性骨髓抑制,表现为白细胞减少,血小板减少,与剂量和疗程有关。一旦发现,应及时停药,可以恢复;二是不可逆的再生障碍性贫血,虽然少见(1/2~4万),但死亡率高(可达50%),与剂量疗程无关,可能是药物变态反应所致。妇女、儿童及肝肾功能不全者发生率偏高。•为了防止造血系统的毒性反应,应注意:①控制适应证,避免滥用;②应用过程中应勤查血象,发现异常随即停药;③剂量≯1g/日,疗程不宜过长(≯5~7天);④避免反复用药。•2.灰婴综合征早产儿、新生儿肝发育不全,缺乏葡萄糖醛酸转移酶,故氯霉素与葡萄糖醛酸结合力低,加之肾排泄功能低下,易引起氯霉素蓄积中毒。表现为腹胀、吐奶、呼吸不规则、面色灰紫、循环衰竭等。出现症状后约40%患者在2-3天内死亡。•早产儿及出生2W以下新生儿应避免使用•新生儿必须应用时≯25mg/(kg·d)•3.其他胃肠道反应•二重感染•过敏反应如皮疹、血管神经性水肿等•中毒性精神病•偶视N炎、视力障碍→视N萎缩、失明•应用注意•1.开始治疗前应检查血象(白细胞分类及网织细胞计数),随后每48h再查一次,治疗结束还要定期检查血象,一旦出现异常,应立即停药。2.氯霉素治疗时,对用口服降血糖药的糖尿病患者或服抗凝血药者,尤其是老年人,应分别检测血糖及凝血酶原时间,以防药效及毒性增强。(氯霉素为强效肝药酶抑制剂)•3.对肝肾功能不良,G-6-PD缺陷者、婴儿、孕妇、乳妇应慎用。4.用药时间不宜过长,一般不超过二周,能达到防止感染复发即可,避免重复疗程。•甲砜霉素(thiamphenicol)•本品供口服,抗菌谱与氯霉素近似,主要用于伤寒、副伤寒及其它沙门菌感染,也用于其它敏感菌所致呼吸道、胆道感染。骨髓抑制较氯霉素轻。未见致死的再障、灰婴综合征的报道。教学病例•1.男,40岁,慢性肾炎合并胆囊炎,宜选用•A.磺胺嘧啶B.头孢唑啉C.多西环素D.庆大霉素E.多粘菌素B•2.男,50岁,持续高热,剧烈头痛入院,入院后用青霉素、链霉素治疗三天,无明显效果,发病第5天于胸、肩、背等处发现直径2~4mm的圆形鲜红色丘疹,但面部无疹,出疹后病人谵妄、昏迷。其内衣有蚤、虮,外裴氏试验于发病后10天效价为1:400,宜选用何药治疗?•3.男性,30岁,患斑疹伤寒应选用什么药物治疗?•4.女性,7岁,牙齿黄染,因自小反复患上呼吸道感染经常服某类抗菌药所致,这类药是什么药?•5.某男,因伤寒服用氯霉素,一周后查血象发现有严重贫血和白细胞、血小板减少,这种现象发生的原因是什么?使用时应注意什么?
本文标题:第三十九章 四环素类与氯霉素类
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