第三十二章 逆转录病毒

2020/2/101第三十二章逆转录病毒22020/2/10逆转录病毒一大组含有逆转录酶的RNA病毒。对人致病的逆录病毒主要有：1.人类免疫缺陷病毒（HIV），是人类艾滋病的病原体。2.人类嗜T细胞病毒（HTLV），HTLV-Ⅰ为成人T淋巴细胞白血病的病原体。32020/2/10共同特性①球形，直径为80-120nm,有包膜，表面有刺突②基因组由两条相同的单正链RNA组成，病毒体含逆转录酶和整合酶③复制有独特的逆转录过程④具有gag、pol和env3个结构基因和多个调节基因⑤宿主细胞受体决定病毒的组织嗜性，芽生方式释放42020/2/10第一节人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒（Humanimmunodeficiencyvirus，HIV），是获得性免疫缺陷综合征即艾滋病（acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS）的病原体。HIV有两型：HIV-1：引起大多数AIDSHIV-2：主要在西非和西欧流行52020/2/101981年,美国Gottlieb医生收治4例卡氏肺孢菌肺炎、广泛的粘膜白假丝酵母菌病、扩散性巨细胞病毒感染的病人，均为年轻的男性同性恋，其外周血几乎查不到CD4细胞。病史不支持有先天性免疫功能缺陷，因此，该病命名为获得性免疫缺陷综合症(acquiredimmuno-deficiencysyndrome,AIDS）,即艾滋病。62020/2/101983年，法国Montagnier等首次从一例慢性淋巴结肿大的男性同性恋患者中分离到一株新的逆转录病毒，称为淋巴结肿大相关病毒。1986年，统一命名为人类免疫缺陷病毒（humanimmuno-deficiencyvirus，HIV）。72020/2/10根据《2016年世界艾滋病日报告》的最新数据，至2015年底，全球大约已有3670万人感染了艾滋病病毒，新增艾滋病病毒感染者210万，比2000年减少了35%（儿童新增感染者下降58%）；有110万人死于艾滋病相关疾病。82020/2/10卫生部、联合国艾滋病规划署、世界卫生组织联合所作的2015年中国艾滋病疫情评估报告结果显示，截至2015年12月底，全国累计报告艾滋病病毒感染者和艾滋病患者577423人，新增艾滋病感染者和病人115465人，存活的感染者336382人，存活病人241041人。92020/2/101985年我国发现第一例艾滋病患者。艾滋病发展蔓延分为三个阶段：①传入期（1985～1988年）②扩散期（1989～1994年）③快速增长期（1995年～）目前，实际感染人数估计超过60万，亦有专家估计超过100万。102020/2/10艾滋病是一个严重威胁人类的全球性问题，所有国家的政府和人民都必须紧急行动起来，加强人权保护，防止HIV的感染，给感染者良好的照顾，减少发病和死亡。WHO将每年的12月1日定为世界艾滋病日。世界艾滋病运动(WAC)选择“携手抗艾，重在预防”为其2016年的主题。112020/2/10球形，直径100-120nm核心两条相同的正链RNA包膜及刺突一、生物学性状122020/2/10刺突gp120（与CD4分子结合）跨膜蛋白gp41（介导膜融合作用）内膜蛋白（基质蛋白）：P17衣壳蛋白（P24）核衣壳蛋白（P7、P9）逆转录酶、整合酶、蛋白酶（+）ssRNA×2核衣壳及核心包膜env基因编码gag基因编码pol基因编码HIV的结构132020/2/10142020/2/10核心（RNA，酶）衣壳蛋白（P24）包膜内膜蛋白（P17）脂蛋白外层包膜（镶嵌病毒特异糖蛋白）核衣壳152020/2/10结构基因组特异性抗原基因gag：p17、p7、p24聚合酶基因pol：反转录酶、整合酶、蛋白酶包膜糖蛋白基因env：gp120、gp41调节基因Tat\Rev、Nef、Vif、VPU、Vpr等与发展为AIDS有关基因组及其编码蛋白162020/2/10172020/2/10RNA基因组逆转录酶DNA中间体整合酶前病毒DNA细胞RNA聚合酶病毒RNAmRNARNA基因组病毒蛋白RNA/DNA复制周期吸附穿入与脱壳逆转录、整合、转录装配芽生182020/2/10病毒的复制192020/2/10病毒的复制过程202020/2/10分型与抗原变异HIV-1：分M（main）、O（outlier）、N（new）3个组，进一步又分不同的亚型。HIV的显著特点之一是它的高度变异性，HIV的反转录酶无校正功能、错配性高是导致HIV基因频繁变异的重要因素。212020/2/10温度100℃20min121.3℃20min消毒剂5%甲醛2%戊二醛70%乙醇0.5%次氯酸钠抵抗力较弱对热敏感对常用消毒剂和去污剂亦敏感222020/2/10（一）传染源与传播途径1.传染源：HIV无症状携带者和艾滋病患者。2.主要传播方式：性传播：通过同性或异性间的性行为；血液传播：输入含HIV的血液或血制品、器官或骨髓移植、人工授精、静脉药瘾者共用污染的注射器及针头等传播；母婴传播：经胎盘、产道或经哺乳等方式引起的传播。二、致病性与免疫性232020/2/10性接触是世界范围最主要途径我国81.6%（2011年新发）静脉注射吸毒：我国18.0%（2011年新发）母婴传播:我国0.4%（2011年新发）242020/2/10（二）致病机制*主要感染细胞：CD4＋T淋巴细胞、单核-巨噬细胞、树突状细胞、神经细胞等。*引起机体免疫系统的进行性损伤。*细胞受体：CD4分子辅助受体CCR5与CXCR4252020/2/10HIV借助于gp120与细胞受体结合，gp41融合肽暴露，介导膜融合，使病毒侵入细胞。CD4+T溶解破坏T细胞数量进行性减少和功能丧失免疫功能缺陷262020/2/10HIV损伤CD4+T细胞的机制：①引起CD4+T细胞融合，导致细胞溶解；②CTL对CD4+T细胞的直接杀伤作用，ADCC作用，NK的杀伤作用；③诱导CD4+T细胞细胞凋亡；④HIV复制产生大量未整合的病毒DNA，抑制细胞正常的生物合成；272020/2/10（三）临床表现*潜伏期长，大约10年左右。*临床感染过程分为4个时期：1.急性感染期：约2～3周2.无症状潜伏期：10年左右3.AIDS相关综合征：开始出现症状4.免疫缺陷期：典型AIDS期——合并机会致病菌感染和AIDS相关恶性肿瘤。282020/2/10免疫缺陷期：AIDS期严重细胞免疫缺陷：CD4+TH200/μL；各种致死性机会感染：卡氏肺囊虫肺炎、白色念珠菌感染、巨细胞病毒感染等恶性肿瘤：kaposi肉瘤、淋巴瘤AIDS5年死亡率约为90%，死亡多发生在临床症状出现后的2年内292020/2/10合并机会感染与肿瘤卡波济氏肉瘤鹅口疮302020/2/10念珠菌性肺炎312020/2/10艾滋病病人与卡波氏肉瘤上腭下腭322020/2/10艾滋病晚期病人332020/2/10（四）免疫性体液免疫和细胞免疫。CTL、中和抗体、NKCTL限制病毒感染，不能清除潜伏病毒中和抗体清除血中病毒，不能清除细胞内病毒诱导ADCC反应，杀伤感染细胞晚期抗体产生能力下降342020/2/10抗gp120抗体主要中和抗体，可清除血液中病毒但gp120常变异，使原有抗体失去作用（免疫逃逸）HIV对各种免疫细胞均有损害，不足以清除细胞内的病毒。机体一旦感染HIV，便终生带毒。352020/2/10三、微生物学检查①AIDS的诊断；②指导抗病毒药物的治疗；③筛查和确认HIV感染者，以阻断HIV的传播途径。362020/2/10抗体检测（ELISA）：筛选HIV抗体阳性者蛋白质印迹法免疫荧光染色法检测抗p24、gp120可确诊ELISAforHIVantibody372020/2/10抗原检测：p24抗原核酸检测：RT-PCR病毒分离：患者标本与淋巴细胞共培养，检测Ag或酶活性。特征性细胞病变为融合细胞382020/2/101.治疗*核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）蛋白酶抑制剂（PIs）病毒入胞抑制剂整合酶抑制剂（FI）*高效抗逆转录病毒治疗（HAART）。四、防治原则392020/2/10“鸡尾酒疗法”：联合交替使用2种核苷类药和1种非核苷类药或蛋白酶抑制剂可有效地减少血液中的HIV含量到最低(外周血中测不出HIV或其RNA)，因而能减轻症状及延缓生命。但无法清除整合在CD4+细胞染色体上的前病毒，因此仍不能从体内彻底清除HIV402020/2/102.预防目前尚无有效疫苗上市。①普遍开展预防AIDS的宣传教育②建立全球和地区性HIV感染的监测网，及时掌握疫情③对献血、献器官、献精液者必须做HIV抗体检测④禁止共用注射器、注射针、牙刷和剃须刀等⑤提倡安全性生活⑥HIV抗体阳性妇女，应避免怀孕或用母乳喂养婴儿等412020/2/10第二节人类嗜T细胞病毒（HTLV）一、生物学性状核心（两条相同的单正链RNA、反转录酶、Gag蛋白）二十面体衣壳包膜与糖蛋白刺突422020/2/10二、致病性和免疫性传播途径水平传播：性接触、输血、注射等；垂直传播：胎盘、产道和母乳。所致疾病无症状感染，长期潜伏，约1/20的感染者出现临床表现。出现急\慢性成人T细胞白血病（ATL）432020/2/10三、微生物学检查1.抗体检测：ELISA初筛，Western-blot确定2.病毒检测：PCR检测前病毒DNA最敏感442020/2/10思考题1.简述逆转录病毒的共同特征2.HIV的主要生物学特性是什么？3.HIV的传染源、传播途径及致病机制？452020/2/10急性感染期感染机体后大量复制，引起病毒血症，出现发热，咽痛、淋巴节肿大，嗜睡、皮疹等自限性症状，持续数周后进入无症状期。