循证医学指导下心力衰竭药物治疗的新认识

向参加“循证医学WORKSHOP”的学员们致意！循证医学概论(Evidence-basedMedicine)西安交通大学医学院吕卓人循证医学的提出与发展1948年第一篇临床对照试验结果在英国发表。1972年Cochrane:应用随机对照试验(RCT)的证据之所以重要，是它比任何证据更为可靠。1976年Glass：Meta-analysis(MA，汇总分析)。1987年Cochrane：RCT系统评价(systemicreview,SR)。1992年Sackett:正式提出循证医学的概念。吕卓人一、循证医学的概念和内容DanielJ.Friendland(1998):应用最多的有关信息，通过明智的确认和评估，作出医学方面决策的实践活动。DavidSackett(2000):慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好研究证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑病人的价值和愿望，将三者完美地结合，制定出病人的治疗措施。吕卓人医学的发展与循证医学古代医学（15世纪中叶）：医学被称为art或skill，医学重视医生的经验，称为“经验医学”。近代医学（15世纪后半叶以后的4个世纪）：自然科学的发展使医学的理论建立在实验的基础上，形成了“实验医学”。现代医学（19世纪中叶至今）：细胞的发现和细胞生物学、细胞生理学、细胞病理学的形成是现代医学的第一个里程碑。以分子生物学为主要依托，使医学深入到分子水平，成为现代医学发展的第二个里程碑。吕卓人存在的问题和矛盾将动物实验中得到的结论直接用于临床与疗效－安全性的矛盾；将分散、个别的观察性研究或经验方法在临床上推广，以至临床上的诊治手段相互矛盾；单纯依据病理生理机制，推论的临床疗效与实际效果间的矛盾；以症状及生物学指标改善的评估体系与预后不佳的矛盾；微观的研究结果与宏观疗效间的矛盾。吕卓人循证医学的诞生与发展背景对传统医学局限性的认识；RCT及汇总分析的结果逐步被认可；繁忙的临床工作与知识更新和扩容的矛盾日益突出；如何评价与选择文献的问题十分严重：1980－1998年中医及中西医结合13种核心期刊中属RCT者占10.1%,CCT占7.7%；双盲占2.2%，主要集中在“中西医结合杂志”；多数缺乏正确的统计方法，样本数小，不良反应观察很少，常缺乏客观指标，极少有阴性结果的文章发表，对长期生存质量、病死率、大样本、多中心观察很少。吕卓人临床治疗由单纯的控制症状向改善转归、提高生活质量转化；日益尖锐的卫生经济学问题：医疗费用增长过快：1997年职工医疗费用比1978年增加了28倍，平均年递增19％。卫生资源配置条块分割、重复建设、整体利用率低：1992－1995年共引进刀13台（350万元/台），而整个欧洲只装备1台；刀最佳适应症为颅内良性肿瘤，而我国用于治疗恶性肿瘤的比例高达30％。吕卓人高新技术滥用现象普遍：一些高新技术在不具备条件的地方被滥用；低效、无效的“新技术”泛滥；效果相近但费用高的所谓新技术滥用；任意扩大新技术的应用范围；陈旧、无效、落后的技术继续在使用。SBU采用Rand公司的“适用性测评方法”对瑞典2800名持续性心绞痛接受旁路手术和PTCA者进行评价：#旁路手术中78％符合适应证，10％不符合，12％未定；#PTCA中32％符合适应证；38％不符合；30％未定。吕卓人在市场经济的冲击下，没有严格验证和良好效果的治疗或药物泛滥：例如由于存在发表偏倚、小样本及普遍低质量的随机对照试验，中草药治疗慢性乙型肝炎目前尚无充分依据。传统的教学模式，以教师为中心、课堂为中心、教材为中心，束缚了学生的创新精神；强调循证医疗和以问题为基础的自我教育式的学习方法，掌握自我更新知识和临床技能的方法和技巧，在临床医疗决策中将最佳的临床研究证据融入临床实践中。缩小与先进国家差距的良好机遇，与国际分享资源和信息成果。吕卓人中英急性缺血性卒中治疗方法对比ChenZM,etal.JStrokeCerebrovascDis1997;6:361治疗方法中国（％）英国（％）甘露醇691中药660阿斯匹林5439钙拮抗剂531低右440蛇毒300激素191吕卓人Cochrane(70年代）提出：现有的临床诊治措施中，仅20%被证明有效。因而疾呼临床实践需要证据。大量的临床随机对照试验（randomized-controlledtrial,RCT)得的出惊人的结论，使得临床医生开始怀疑常用的诊治方法是否合适，有必要应用循证医学的思维和方法寻求最佳证据。因此，如RCT、Meta-分析、系统评价等方法应运而生，Internet的发展及推广，更使循证医学如虎添翼。吕卓人许多学者提出：循证医学的广泛推广，可与显微镜的发明相媲美，是临床医学研究与实践的新纪元和里程碑。吕卓人1.医学决策的制定2.医学信息的使用(1)准确认识临床上面临的问题，了解解决问题所需的信息(2)决策的分析(3)成本-效果分析(1)用先进手段进行高效检索(2)充分利用新的医学文献循证医学的主要内容：吕卓人采用信息技术和逻辑方法，更精确的设计、分析及临床流行病学的方法(1)医学研究可靠性评估的指导原则；(2)应用医学研究结果的指导原则；(3)综合性文献资料的评价。决策的全过程为“批判地评估过程”，以能应用最新最佳的成果解决问题。EBM为一线医师提供“渔”而不是“鱼”。3.医学信息有效性的评估吕卓人二、循证医学研究方法和特点1972年Cochrane:由于资源终将有限，因此应该使用已被恰当证明有明显效果的医疗措施应用随机对照试验(RCT)的证据之所以重要，是它比任何证据更为可靠。1976年Glass：Meta-analysis(MA，汇总分析)。1987年Cochrane：RCT系统评价(systematicreview,SR)。RCT、MA、SR作为评价某种治疗之有效性和安全性最可靠的金指标。吕卓人以死亡率、心脑血管事件、生活质量为主要观察终点，设计严密的前瞻性、多中心、大样本、随机化、双盲、对照临床试验(RCT)，才能获得大量令人信服的有力证据。汇总分析(MA)是将具有相同目的，相互孤立的多项RCT的资料进行严格的质量分析，经统计学处理，从新的综合数据中得出可靠的结论。系统评价(SR)则按照特定的病种和疗法，全面收集全球范围内质量可靠的RCT和MA，综合分析，得出简明扼要的结论。吕卓人临床决策个人临床经验病人治疗专业知识小范围的临床研究前瞻性、多中心、随机、对照临床试验(RCT)科学的证据有普遍意义的临床资料个体化!可靠?正确?吕卓人治疗症状(心慌、气短等)改善生物学参数（血压、血流动力学等）改善生活质量，预防致死性事件(死亡、心梗、脑卒中等）个人经验达不到！最关键,易被忽略！吕卓人三、心衰“强心、利尿、扩血管”常规治疗的误区（一）短期的、血流动力学/药理学措施的再认识1.“单纯血管扩张剂（主要是硝酸制剂）作为慢性心衰长期、常规性治疗措施”V-HeFTⅡ:二硝酸异山梨醇+肼屈嗪组改善左室EF和运动耐量优于依那普利组，但依那普利组的死亡危险却显著下降（28%）。吕卓人2.强有力的正性肌力药物曾寄予厚望PROMISE、PRIMEⅡ等试验结果显示：cAMP依赖性正性肌力药因增加死亡危险而提前终止试验。3.钙拮抗剂对心衰有益或有害的推论PRAISE:氨氯地平对主要终点（总死亡率和主要心血管事件住院的复合危险）影响为中性。PRAISEⅡ：未见氨氯地平降低总死亡率。V-HeFTⅢ:非洛地平对运动耐量或总死亡率无作用。吕卓人4.“洋地黄是治疗慢性心衰的首选药物”DIG试验：地高辛对总死亡率的影响是中性的。（二）长期的、修复性治疗策略的新认识1.“ACE-I近期疗效差，不能用于心衰治疗”39个应用RCT证明并用或不用地高辛都能改善症状，对轻、中、重度心衰、妇女、老人和不同病因的患者，使死亡的危险下降24%（95%CI13%33%）。ACE-I能延缓心室重塑。但疗效在数周或数月后才出现，即使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性。吕卓人2.“阻滞剂禁用于心衰的治疗”MERIT-HF、CIBISⅡ、COPERNICUS等20个以上的RCT证明：应用阻滞剂能改善临床情况、左室功能、降低死亡率和住院率。与ACE-I并用的汇总分析显示：死亡率下降36%（95%CI25%45%)。症状改善常在治疗23个月后才出现，即使症状不改善，亦能防治疾病的进展。吕卓人3.“ARB的疗效应该优于ACEI”ELITEII:未能证实氯沙坦在降低病死率、减少住院率等方面优于卡托普利。（三）循证医学最佳证据的结晶－指南“慢性心力衰竭治疗建议中：RCT31个，涉及的RCT71个。吕卓人四、研究证据的评估1.样本数对RCT的结果的影响MDC（1993）：n=383，扩张型心肌病口服美托洛尔，与安慰剂对照死亡或心脏移植的危险性降低34％CI值明显改善（P0.0001）运动时间明显延长（P＝0.046）心率、肺嵌压、运动能力等都有明显改善病死率降低未达到统计学上的显著性差异吕卓人CIBIS（1994）；比索洛尔用于641例各种原因的慢性心衰(LVEF0.4)比索洛尔组死亡率(16.6%)，略低于对照组(20.9%)，P=0.22无心梗病史者死亡率下降47％(P=0.01)扩张型心肌病患者死亡率下降53％(P=0.01)心率80次/分者死亡率下降42％(P=0.05)心功能改善提高1级者占21％，高于安慰剂组15%(P=0.04)；心功能恶化而住院者明显下降(P=0.01)吕卓人CIBISII(1998)比索洛尔用于2647例心功III、IV级的慢性心衰患者各种原因导致的死亡率比索洛尔组比安慰剂组下降32％(P=0.000055)猝死率下降42％(P=0.0011)因心衰恶化而住院者下降32%(P=0.01)因观察到总死亡率下降的显著性差异而提前结束试验。吕卓人MERIT-HF(1998)；14个国家3991名LVEF0.40的心衰患者随机入选，在标准治疗的基础上加用倍他乐克缓释剂治疗(12.5mgqd200mgqd)。结果显示：总死亡率下降34%。不同的年龄、性别、心功能级别组结果一样。由于良好的结果提前终止试验。吕卓人2.临床疗效的客观评估USCarvedilol(1996)为PRECISE、MOCHA、SevereHeartFailure及MildHeartFailure4项美国的多中心试验有关存活率的综合分析，n=1094，各种病因心功能IIIV级。结果显示卡维地洛组比安慰剂组病死率降低65％，(p0.0001)。（非事先设定的终点，对卡维地洛耐受者才入选）。吕卓人3.临床研究证据真实性的评价研究设计的因素：设计完善、执行可靠、数据完整、统计学方法合理的RCT受偏倚因素干扰的程度最小。研究对象的因素：纳入及排除标准；样本量、有无混杂因素。观察结果的因素：终点指标、观测指标的敏感性和特异性；有无测量偏差。资料收集与整理的因素：基线状况与可比性；80％的依从者。统计分析的因素：方法正确；内在的真实度和外在真实度（系统评价）。吕卓人汇总分析质量特征前瞻设计；准确终点；同质对象；涵盖全部研究和病例。吕卓人循证医学证据分级水平及依据(4等5级)(SackettDC,etal.Evidence-basedMedicine.HowtopracticeandteachEBM,2nded.,2000)A(设计良好的RCT)1a:RCTs的系统综述1b：单项RCT(95%CI较窄）1c：①传统方法治疗，全部患者残废或治疗失败；新方法使部分患者存活或治愈；②传统方法治疗，许多患者死亡或治疗失败；新方法无一死亡或治疗失败吕卓人B（设计较好的队列或病例对照研究）2a：队列研究的综述2b：单项队列研究（包括质量较差的RCT)2c：结局研究3a：病例对照研究的综述3b：单项病例对照研究C（病例报告或有缺点的临床试验）4：系列病例分析及质量较差的病例对照研究D5：没有分析