我国开展药物警戒的

我国开展药物警戒的我国开展药物警戒的实践与探索实践与探索实践与探索实践与探索金少鸿国家药品不良反应监测中心中国药品生物制品检定所内容提要一、药物警戒和药品风险管理的概念一、药物警戒和药品风险管理的概念二、我国药物警戒和药品风险管理的特点三、我国药物警戒和药品风险管理的实践三、我国药物警戒和药品风险管理的实践四、我国药物警戒和药品风险管理中需要四、我国药物警戒和药品风险管理中需要探讨的几个问题一、药物警戒和药品风险管理概述一、药物警戒和药品风险管理概述2007年“第一届中国药物警戒研讨会”上达成共识：药物警戒是对药品的整个生命周期从药物研发到药品生产、销售和使用进行全过程的安全性监测，可以确保用药风险得到预测安全性监测，可以确保用药风险得到预测和管理，增强社会公众对药品和卫生服务的信任感，是保证用药安全不可缺少的科的信任感，是保证用药安全不可缺少的科学手段一药物警戒和药品风险管理概述一、药物警戒和药品风险管理概述•药物警戒药警上市后安全性监测（四期临床）开发研究研发前研发产品线(0期)早期临床试验(I/II期)产品注册关键临床试验(II/III期)批准上市药物警戒是发现、评估、理解和预防药物不良作用或其他与药物相关问题的科学和活动,贯穿于产品的整个生命周期。与药物相关问题的科学和活动,贯穿于产品的整个生命周期。R/B药品撤E（评价曲线）市区间10E（评价曲线）1.0药品上市区间市区间T(时间)0.0上市前上市后按照药物警戒，药品的分类一药物警戒和药品风险管理概述一、药物警戒和药品风险管理概述药品的不良反应已知的已知的药品固有风险固有风险反应药品质量问题未知的风险不合理用药用药差错险的来人为风险人为风险社会管理因素认知局限用药差错来源认知局限研发生产流通使用一药物警戒和药品风险管理概述一、药物警戒和药品风险管理概述•风险客观性可变性药品风险管理危害发生的可能性及其严重性的结合（ICH）不确定性普遍性药品风险管理普遍性药品不良反应监测是目前国际上最经济的效益是目前国际上最经济的药品上市后风险管理手段风险效益二我国药物警戒与药品风险管理的特点二、我国药物警戒与药品风险管理的特点¾有法规¾有法规•药品不良反应监测工作发展历程及现状–法律法规《中华人民共和国药品管理法》2001年《中华人民共和国药品管理法》2001年第71条国家实行药品不良反应报告制度《药品不良反应报告和监测管理办法》2004年报告主体、报告要求二、我国药物警戒与药品风险管理的特点¾有体系二、我国药物警戒与药品风险管理的特点•1989-1999•监测技术体系基本完善10个省•目前31个省+解放军中心+新疆建设兵团+计生委中心专业监测网络一直延伸到市、县:多数建立了市级以上相应的专业机构二、我国药物警戒与药品风险管理的特点¾有数据每年病例报告数量不断增加650000700000每年病例报告数量不断增加54000065000050000060000036000030000040000017000368007000017000010000020000030000036005006004700770017000010000088-19992001200320052007200897二、我国药物警戒与药品风险管理的特点2007年每百万人口病例报告统计超过200份的二、我国药物警戒与药品风险管理的特点2007年每百万人口病例报告统计超过200份的省、市17个，新的严重的占11.5%2008年百万人口超过200份的省、市达22个。新的严重的占13%严重的占13%二我国药物警戒与药品风险管理的特点¾起作用——药品突发事件能及时发现二、我国药物警戒与药品风险管理的特点20062006--55齐二药事件齐二药事件亮菌甲素亮菌甲素AA注射剂注射剂（广东）（广东）¾起作用——药品突发事件能及时发现20062006--55齐二药事件齐二药事件————亮菌甲素亮菌甲素AA注射剂注射剂（广东）（广东）20062006--77安徽华源事件安徽华源事件————克林霉素磷酸酯注射剂（青海）克林霉素磷酸酯注射剂（青海）20072007--33广东佰易事件广东佰易事件————血液制品（血液制品（免疫球蛋白免疫球蛋白）注射剂）注射剂20072007--77上海华联事件上海华联事件————甲氨蝶呤注射剂甲氨蝶呤注射剂（广西）（广西）（北京）（北京）20082008--66江西博雅事件江西博雅事件————人免疫球蛋白注射剂人免疫球蛋白注射剂（江西）（江西）20082008--1010黑龙江完达山事件黑龙江完达山事件————刺五加注射液刺五加注射液（云南）（云南）20082008--1010黑龙江完达山事件黑龙江完达山事件————刺五加注射液刺五加注射液（云南）（云南）二、我国药物警戒与药品风险管理的特点二、我国药物警戒与药品风险管理的特点¾有分析有分析鉴于药品风险主要来自药品本身（固有）和人为两个方面个方面对我国药品突发由于历史原因我国不少临床常用药品系地标升国标品种，未事件原因的初步分析：用药品系地标升国标品种，未经深入细致临床前研究，某些化学“仿制药”，尽管活性成药品（固有）问题化学“仿制药”，尽管活性成分相同，但与原研厂的成盐形式不同，剂型不同，还有不少药品（固有）问题我国自创制剂（含药大容量注射剂，中药加西药复方制剂）二、我国药物警戒与药品风险管理的特点1.药品生产管理漏洞二、我国药物警戒与药品风险管理的特点1.药品生产管理漏洞•齐二药“亮菌甲素A”（二甘醇）、安徽华源“欣弗”（染菌）、上海华联“甲氨蝶呤”（混入长春新碱）人为因素（混入长春新碱）…2.药品储存、运输江西博雅“静注人免疫球生产、运输、储存等质量问题•江西博雅“静注人免疫球蛋白”（受热聚合）、完达山“刺五加”（雨水浸泡，染菌）储存等质量问题“刺五加”（雨水浸泡，染菌）二、我国药物警戒与药品风险管理的特点二、我国药物警戒与药品风险管理的特点超适应症用药超适应症用药超剂量用药超浓度给药不合理联合用药人为因素不合理联合用药不遵守操作规程使用问题不遵守操作规程静脉给药速度过快……1）亮菌甲素A1）亮菌甲素A为利胆药，能促进胆汁分泌，松弛胆管末端为利胆药，能促进胆汁分泌，松弛胆管末端括约肌，降低十二指肠的紧张度，从而对胆括约肌，降低十二指肠的紧张度，从而对胆道系统压力起到调节作用，使胆汁顺利进入十二指肠，促进淤积的胆汁排出至肠道十二指肠，促进淤积的胆汁排出至肠道用法用量：静脉滴注一次2.5-5mg1）亮菌甲素A1）亮菌甲素A•亮菌甲素A的案例：•患者用药原因：病毒性肝炎患者用药原因：病毒性肝炎•用法用量：静脉滴注，一次10mg•用药后临床表现：急性肾衰竭2）克林霉素磷酸酯2）克林霉素磷酸酯克林霉素磷酸酯仅对革兰阳性菌和厌氧菌有效，•克林霉素磷酸酯仅对革兰阳性菌和厌氧菌有效，主要用于对克林霉素敏感的革兰阳性菌和厌氧菌引起的：呼吸系统感染、泌尿系统感染、女性盆腔及生殖器感染、皮肤软组织感染、骨、关节感染、盆腔器感染、皮肤软组织感染、骨、关节感染、盆腔内感染及其他感染该药在临床上属二线用药2）克林霉素磷酸酯2）克林霉素磷酸酯•案例A：•用药原因：人流术后使用•用药原因：人流术后使用•用药后临床发病过程：患者于2006年8月1日，在家中静滴标示为上海华源股份有限公司、安徽华源生物为上海华源股份有限公司、安徽华源生物药业有限公司生产的“欣弗”（批号06060902）后，出现头晕、头痛、恶心、06060902）后，出现头晕、头痛、恶心、呕吐、发热、腹痛、腹泻等症状2）克林霉素磷酸酯2）克林霉素磷酸酯•案例B案例B•用药原因：感冒•用药后临床发病过程：患者因感冒在家静滴克林霉素磷酸酯葡萄患者因感冒在家静滴克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液，当日患者打寒战，高热40度，口唇发紫，双臂发青。当即拔针，后患者口唇发紫，双臂发青。当即拔针，后患者进入昏迷，出现心衰，入院不及最后导致进入昏迷，出现心衰，入院不及最后导致死亡分析结论：分析结论：近年来在我国已发生的药品突发不良事件，主要都是注射剂，其根本原因固事件，主要都是注射剂，其根本原因固然与药品的质量直接相关，但临床用药的合理性也是一个值得令人思考的问题三、我国药物警戒和药品风险管理的实践理的实践1、信号发现1、信号发现2、风险评估3、风险控制3、风险控制1、信号发现1、信号发现1）、未上市药——仙牛健骨颗粒•“仙牛健骨颗粒”临床试验揭盲后显示试验组药物及对照•仙牛健骨颗粒”临床试验揭盲后显示试验组药物及对照组药品均发生了严重不良事件（SAE），主要表现为肝损害。害。•试验组药物：仙牛健骨颗粒对照组药品：XXX颗粒•仙牛健骨颗粒处方：淫羊藿、补骨脂、杜仲、续断、怀牛膝、黄芪、煅牡蛎。1、信号发现牛1、信号发现仙牛健骨颗粒•Ⅱ期临床试验安全性情况Ⅱ期临床试验涉及肝损害事件的发生率：结合企业Ⅱ期临床试验总结和现场检查结果信息，经计算，试验组明确的肝损害发生率为4.20%，对照组明确的肝损害发生率确的肝损害发生率为4.20%，对照组明确的肝损害发生率为5.17%，对照组引起肝损害的发生率超过了试验组的发生率项目内容试验组对照组肝损害（例）56提示可能肝损害（例）62生率入组数（例）119116明确的肝损害发生率%4.205.17可能的肝损害发生率%9.246.901、信号发现仙牛健骨颗粒1、信号发现仙牛健骨颗粒•III期临床试验安全性情况现场检查情况：Ⅲ期临床试验实际432例，其中试现场检查情况：Ⅲ期临床试验实际432例，其中试验组320例，对照组112例。据不完全统计，发生与药物相关的严重不良事件共7例，均表现为严重肝功能损伤，其中试的严重不良事件共7例，均表现为严重肝功能损伤，其中试验组6例（1例死亡），对照组1例；肝功能异常37例，其中试验组25例，对照组12例；试验组25例，对照组12例；肝功能异常发生率；试验组发生率7.81%，严重肝损害发生率1.88%；对照组发生率10.71%，严重肝损害发生率0.89%；患者用药多在4-6个月内出现肝功能异常结论：仙牛健骨颗粒停止临床研究，对照组药品加强监测1、信号发现2）已上市药——克林霉素1、信号发现2）已上市药克林霉素•克林霉素注射剂病例报告中，急性肾功能损害和血尿的问题相当突出。数据库病例的具体分析显示，盐酸克林霉素题相当突出。数据库病例的具体分析显示，盐酸克林霉素与克林霉素磷酸酯中血尿、肾功能损害的报告数量及占各自报告总数的比例存在显著差异。自报告总数的比例存在显著差异。品种（仅统计明确表示盐类的报告）急性肾衰/肾功能损害（例）血尿（例）急性肾衰/肾功能损害+血尿盐类的报告）功能损害（例）（例）能损害+血尿（例）盐酸克林霉素（344例）484819克林霉素磷酸酯（339例）1593克林霉素克林霉素克林霉素既可供口服，也可注射，克林霉素既可供口服，也可注射，口服制剂：盐酸克林霉素和口服制剂：盐酸克林霉素和国际上克林霉素磷酸酯注射剂：克林霉素磷酸酯注射剂：克林霉素磷酸酯注射剂：盐酸克林霉素中国口服制剂：和克林霉素磷酸酯中国口服制剂：和克林霉素磷酸酯克林霉素克林霉素通过对上市后盐酸克林霉素注射剂与克林霉素磷酸酯注射剂引起急性肾功能损害和血尿ADR的对比分析，发现盐酸克林霉素注尿的对比分析，发现盐酸克林霉素注射剂的肾毒性显著大于克林霉素磷酸酯，此风险信号表明应开展盐酸克林霉素注射此风险信号表明应开展盐酸克林霉素注射剂的再评价和风险评估，以考虑其是否继续存在的必要性续存在的必要性2、风险评估1）现场调查、掌握实情案例1：刺五加事件2、风险评估案例1：刺五加事件2008年10月6日，云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂两批刺五加注射了标示为黑龙江省完达山制药厂两批刺五加注射液出现严重不良反应，其中有3例死亡。调查结果显示：2008年7月1日，昆明特大暴调查结果显示：2008年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡。完达山药业公司云南销售人员从完达山药业公司调来包装标签，更换后销售；中国药品生物制品检定所、装标签，更换后销售；中国药品生物制品检定所