实验室认证检查协会版

2011版GMP实验室认证现场检查方法和技巧2内容介绍药品GMP认证现场检查是整个药品GMP认证过程的重要环节。客观公正的评价企业的质量管理体系，全面系统的评价企业实施GMP的情况，特别是新版GMP2011.3.1颁布以后，检查员必须讲究检查方法和技巧，在充分理解新版规范的实质，提高现场检查效率和检查质量。同时企业更要学习领会新规范的根本要素，积极准备新标的实施。•下面结合本人的一些认证实践，介绍一些近几年国内外参观检查经验，同时和大家一起探讨一些实验室的现场检查的方法和技巧。质量的定义•实验室管理基本内容•几个术语•检验的要素•检查的着眼点•检查依据•检查的技巧与案例分析•产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期•与药品质量相关的属性始终与临床试验所用样品相一致6质量的定义•符合性质量–它以“符合”现行标准的程度作为衡量依据•适用性质量–它是以适合顾客需要的程度作为衡量的依据•ISO的定义–质量是—组固有特性满足要求的程度•ICH的定义InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse人用药品注册技术要求国际协调会–应符合患者、健康专家、监管部门（包括符合批准的法规文件）和其他内部外部客户的需求7药品质量•安全–防止污染和交叉污染–符合标准•有效–符合标准–临床效果•可控•合法8今天的内容质量的定义实验室管理基本内容•几个术语•检验的要素•检查的着眼点•检查依据•检查的技巧与案例分析9实验室的基本流程取样样品制备试剂准备仪器准备样品测试结果计算报告基于结果判定10实验室的工作内容•样品测试–物料:原料、辅料、包装材料–中控样品–产品–环境监测样品–验证样品–稳定性试验样品–临床样品–……11实验室人员职责•监控人员–监督测试流程被有效实施和管理–对实验室流程实施有效管理–定义职责、方法和计划–批准偏差、计划、方法规程和设施规程–确保将质量标准、计划和操作规程纳入质量管理体系12实验室人员职责•操作人员–确保实验条件–按操作规程操作–报告不合格及异常情况–保留样品、试液和标样直至实验结果被批准–报告所有实验结果，并保留所有实验数据13今天的内容质量的定义实验室管理基本内容几个术语•检验的要素•检查的着眼点•检查依据•检查的技巧与案例分析14术语•准确度•精密度•误差•偏差15准确度•测量结果与测量真值之间一致的程度•准确度的高低常以误差的大小来衡量。即误差越小，准确度越高；误差越大，准确度越低。16准确度17精密度•在相同条件下n次重复测定结果彼此相符合的程度。•精密度的大小用偏差表示，偏差越小说明精密度越高。18精密度19误差•测量误差（绝对误差）–测量结果减去被测量的真值所得的差•相对误差–测量误差除以被测量的真值所得的商20误差•随机误差–测量结果与在重复性条件下，对同一被测量进行无限多次测量所得结果的平均值之差（多次测量可以减少随机误差）•系统误差–在重复性条件下，对同一被测量进行无限多次测量所得结果的平均值与被测量的真值之差，称为系统误差21偏差•标准偏差•相对标准偏差112nXXSniiXSRSD22今天的内容质量的定义实验室管理基本内容几个术语检验的要素•检查的着眼点•检查依据•检查的技巧与案例分析23检验的要素•人–检验员、实验室管理人员•机–检验设备•物–试剂、溶剂、标准（对照）品、培养基、容器具（试管、滴定管等）•法–标准、操作规程、记录•环–实验条件行行动实施环法料机人行环25影响因素•主观因素–检验人员•客观因素–供试品–环境–设施、设备–试剂（包括：标准品、对照品、试液、滴定液、培养基等）•操作程序26相关法规要求•法规–《药品管理法》及相关法规•《药品生产质量管理规范》及评定标准•《中国药典》等相关标准–《中国药典》凡例和附录中的相关规定27人员•质量检验人员基本素质–实事求是、认真负责的工作态度–基础理论知识–实际操作技能–GMP规范的熟悉程度良好的沟通能力28人员•基础理论知识–分析方法的基本原理•化学分析•光谱分析•色谱分析–误差概念–药品检验的一般规则•药典凡例•药典附录•…29人员•实际操作技能–基本技能•实验室设施、设备使用–滴定管、移液管的使用–HPLC、GC、UV、IR等•实验室设施、设备清洁、保养–玻璃器皿的清洁–仪器的保养•…–熟练–技巧3031培训•理论培训•操作技能培训•培养检验人员对潜在问题的敏感性•综合演练训练（现场感培养）32考核•理论考核•实际操作能力的考核–针对具体产品的检验方法进行考核33实验设施、设备•目的–可靠–追溯34管理基本要求•确认•校准–记录•维护•使用记录35药典对部分设备校验规定•紫外分光光度计：除应定期对所用的仪器进行全面校正检定外，还应于测定前校正测定波长–波长校准–吸收度–杂散光•红外分光光度计：用聚苯乙烯薄膜(厚度约为0.05mm)校正仪器36药典对部分设备校验规定•溶出度仪–除仪器的机械性能应符合规定外，还应使用校正片校正仪器，按照校正片说明书进行操作，试验结果应符合校正片的规定•色谱仪–系统适应性•理论塔板数•分离度•重复性37样品管理•目的–追溯•OOS调查OOS是OutofSpecification的缩写，是指检验结果的偏差•OOT：outoftrend，实验室超常–控制检验工作•防止不按规定进行复试的行为–提高工作效率38样品管理•登记•编号•检查•保存•留样•分发39管理基本要求•选用适宜的试剂•配制记录–试剂名称–试剂批号–配制过程–配制量•标签内容完整•储存条件和使用期限40试剂选用原则•标定滴定液用基准试剂；•制备滴定液可采用分析纯或化学纯试剂，但不经标定直接按称重计算浓度者，则应采用基准试剂；•制备杂质限度检查用的标准溶液，采用优级纯或分析纯试剂；•制备试液与缓冲液等可采用分析纯或化学纯试剂。——药典“附录”规定41试液的储存条件和使用期限•参照药典附录的规定42检验记录•记录目的–追溯•真实地、完整地反映检验过程–提示43管理目标•原始•真实•完整•可追溯44关键点•控制收发–记录编号，计数发放•加强内部监管•制定严格的规定定人定岗定时检查45复核、审核要点•记录、数据完整、真实•公式正确•计算准确•偏差符合要求•过程规范•运用标准正确今天的内容质量的定义实验室管理基本内容几个术语检验的要素检查的着眼点•检查依据•检查的技巧与案例分析检查的目的？•符合性•一致性•真实性48检验与生产工艺的关系•检验是生产工艺的一个组成部分•检验结果是生产工艺的反馈•通过检验以确认生产过程是否存在可测量的偏差49今天的内容质量的定义实验室管理基本内容几个术语检验的要素检查的着眼点检查依据•检查的技巧与案例分析50检查依据•法规–《药品管理法》及相关法规•《药品生产质量管理规范》及评定标准•《中国药典》等相关标准–《中国药典》凡例和附录中的相关规定–企业规范标准批检验记录上海万逸医药科技有限公司51新版GMP第二百二十三条5.检验记录至少应包括以下内容：(1)物料或产品的名称、剂型、规格、供货批号或生产批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；(2)依据的质量标准和检验操作规程；(3)检验所用的仪器或设备的型号和编号；(4)检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；(5)检验所用动物的相关信息；(6)检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；(7)检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；(8)检验日期；(9)检验人员的签名和日期；(10)检验、计算复核人员的签名和日期。52GMP对于实验室的有关要求-质量管理•质量管理部门的主要职责：–制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；–制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；–决定物料和中间产品的使用；–审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；–审核不合格品处理程序；–对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；–监测洁净室(区)的尘粒数和微生物数；–评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；–制定质量管理和检验人员的职责。制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；上海万逸医药科技有限公司53第二百六十条试剂、试液、培养基和检定菌1.试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行评估。2.应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。3.应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。4.试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液、滴定液还应标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录。5.每次配制的培养基使用时均应进行无菌性和灵敏度检查，并有相关记录。应有培养基使用的记录。6.应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录。7.检定菌应有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人。8.检定菌应按规定的条件贮存，贮存的方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。54新版GMP主要增加内容•检验结果超标调查–质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。55OOS调查•OOS–不符合标准的结果（Out-of-specification）56OOS产生的原因•分析操作误差(包括设备/仪器、设施、分析员、样品、测试步骤等引起)•与工艺无关/生产操作人员误差•与工艺有关/生产工艺误差。57OOS调查的目的•确认发生的原因–检验–生产•纠正与改进CAPA上海万逸医药科技有限公司58近些年药品检验不断发展的新技术•对新技术的了解掌握是企业不断创新的基础。•不少独资合资的制药企业正利用新技术重新构筑技术壁垒。60•色谱技术：•色谱技术的联合（柱前衍生柱后衍生超高压色谱超高压色谱蒸发光散射检测器电喷雾检测器）•中低压液液纯化系统固相萃取器•全自动全时溶出仪•气相色谱-质谱连用液相色谱-质谱连用•红外光谱仪（快检的发展近红外光谱仪的应用）•薄层扫描仪的复合应用•质谱仪器发展电偶合等离子质谱仪ICP（对多种金属元素敏感）和微波消解仪联合运用.•薄层扫描仪的复合应用•渗透压测定仪•原子吸收仪的发展升级原子荧光议•微生物全自动视频系统•全自动细菌鉴定仪（非标准菌株）•旋转黏度仪•热重分析仪•差热分析仪（测定不同介质中的水分）药害事故和检查案例•药害事故•检查案例“欣弗”事件•安徽华源生物药业有限公司2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。Qbd•工艺设计工艺控制验证检验齐二药事件•不法商人王桂平伪造药品生产许可证等证件，于２００５年１０月将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇出售给齐二药。化验室主任陈桂芬等人未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱”进行对比鉴别，并在发现检验样品“相对密度值”与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证，致使假药“亮菌甲素注射液”出笼并造成１１名患者使用该产品后出现急性肾功能衰竭并死亡。规范条文对应准备文件实际操作衔接•企业的规范•GMP规范企业较易出现的问题•人员的技术素质经验和管理理念。•培训的欠缺导致人员的综合能力不佳，沟通协调管理意识缺失。•认证过程部分人员现场紧