抗感染治疗进展及合理用药

抗感染治疗进展及合理用药感染病诊治新动向病原微生物耐药性日趋严重•动态监测细菌耐药性•针对病原药敏用药，掌握适应证•治疗耐药菌新药的开发和应用社区获得感染日益受到重视发病率高，CAP美国200－300万/年高危人群病死率20－40％药动学/药效学(PK/PD)新概念的临床应用抗感染新药评价国际规范化(GCP)病原微生物G+cG-c金葡、表葡、其他凝固酶脑膜炎球菌阴性葡球、溶链、草绿链淋球菌卡他莫拉菌肺球、肠球菌属G+bG-b破伤风杆菌大肠埃希菌柠檬酸杆菌产气荚膜杆菌克雷伯菌属沙雷菌属炭疽杆菌变形杆菌属不动杆菌属白喉杆菌沙门菌属假单胞菌属其他棒状杆菌志贺菌属嗜麦芽窄食单胞菌李斯德菌产气肠杆菌黄杆菌属阴沟肠杆菌嗜血杆菌属聚团肠杆菌军团菌属厌氧菌消化球菌、消化链球菌、拟杆菌属(脆弱拟杆菌)、梭杆菌等真菌念珠菌属、隐球菌、曲霉属、毛霉等其他支原体、衣原体、卡氏肺孢子虫等细菌耐药性日趋严重肺炎链球菌青霉素不敏感株↑PISP，PRSP葡萄球菌甲氧西林或苯唑西林耐药株MRSA，MRSE，VISAVRSA2002.6首次分离自美国Michigan州居民糖尿病、足溃疡、肾衰、血透、导管出口处感染肠球菌万古霉素耐药VRE肠杆菌科青、头孢等β内酰胺类耐药，ESBLs肠杆菌属第三代头孢菌素类耐药，AmpC铜绿假单胞菌亚胺培南等碳青酶烯类耐药，金属酶CausesofNosocomialBacteriamiaGram(+)Bacteria64%Gram(-)Bacteria27%Fungi8%Reportedpercentageofpenicillin-resistantstrainsofStreptococcuspneumoniaefrom1984-19970.50.71.13.84.96.61216.920.125.132.136.342.848010203040506019841985198619871988198919901991199219931994199519961997percentofpenicillin-resistantstrains*In1997,75%ofpenicillin-resisntantstrainsofStreptococcuspneumoniaeinFrancewerealsomultidrugresistant肠杆菌科细菌ESBLs检出率*细菌菌株数检出率％克雷伯菌属211833.1大肠埃希菌305117.9肠杆菌属114317.8柠檬酸菌属20813.0变形杆菌属3574.8沙雷菌属1334.5摩根菌属1101.8*中国抗感染化疗杂志2002，2(1):7抗感染药应用基本原则1.按患者感染病原微生物用药2.按患者病理、生理情况用药3.按抗感染药药理作用特点选药青霉素类青霉素溶链、肺炎链、草绿链、肠球菌等感染、急性扁桃体炎、肺炎、心内膜炎白喉、破伤风、气性坏疽、厌氧球菌等感染耐酶青霉素产酶金葡菌苯唑西林(oxacillin,p12)邻氯西林(cloxacillin)广谱青霉素革兰阳性菌＋某些G-b氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林头孢菌素类第一代第二代第三代头孢噻吩cephalothin(1)头孢呋辛cefuroxime头孢噻肟cefotaxime头孢噻啶cephaloridine(2)头孢替安cefotiam头孢他啶ceftazidime头孢氨苄cephalexin(4)头孢克洛cefaclor头孢哌酮cefoperazone头孢唑啉cefazolin(5)头孢孟多cefamandole头孢曲松ceftriaxone头孢拉定cephradine(6)头孢西丁cefoxitin头孢唑肟ceftizoxime头孢美唑cefmetazole第四代头孢吡肟cefepime头孢匹罗cefpirome第四代头孢菌素头孢吡肟cefepime头孢匹罗cefpirome对革兰阴性杆菌具强大抗菌作用，包括对铜绿假单胞菌亦具良好抗菌作用；对第三代头孢菌素呈现耐药的肠杆菌属细菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩氏摩根菌、普鲁威登菌等可呈现敏感；对革兰阳性球菌作用强于第三代头孢菌素。对BushI组染色体介导的β内酰胺酶（AmpC)酶稳定性高于第三代头孢菌素，对细菌外膜通透性增加。血半衰期约2h，体内很少代谢，在正常CSF中达5－10％，主要自肾排出。可用于重症革兰阴性杆菌感染，尤其肠杆菌属等细菌感染，用于青霉素不敏感肺炎链球菌感染在累积资料中。新口服头孢菌素类头孢呋辛酯Cefuroximeaxetil头孢替安酯Ceftiamhexetil头孢他美酯Cefetametpivoxil头孢克肟Cefixime头孢特仑酯Cefterampivoxil头孢布坦Ceftibuten头孢泊肟酯Cefpodoximeproxetil头孢地尼Cefdinir头孢地妥仑酯Cefditorenpivoxil各种头孢菌素临床适应证第一代葡萄球菌等革兰阳性球菌感染(除肠球菌外)第二代敏感肠杆菌科细菌感染，葡萄球菌等感染第三代革兰阴性杆菌所致各种严重感染、医院内感染、免疫缺陷者感染第四代同第三代头孢菌素，尚包括对第三代头孢菌素呈现耐药的肠杆菌属、弗劳地枸橼酸杆菌等所致感染碳青霉烯类亚胺培南/西司他丁(Imipenem/cilastatin)，泰能抗菌谱广：需氧、厌氧(g-,g+)，抗菌活性高对ESBLs、AmpC稳定，体内对肾去氢肽酶不稳定，需加cilastatin，有抽搐等严重CNS反应。铜绿假单胞菌耐药↑美罗培南(Meropenem)，美平抗菌谱抗菌活性同亚胺培南，体内对肾去氢肽酶稳定，不需加酶抑制剂，抽搐等CNS反应明显少于亚胺培南，可用于CNS感染。帕尼培南(Panipenem),克倍宁(帕尼培南/倍他米隆)抗菌谱抗菌活性同亚胺培南，应用与Betamipron合剂，抽搐等CNS反应明显少于亚胺培南，可用于CNS感染治疗。厄他培南(ertapenem)对肠杆菌科细菌、厌氧菌抗菌作用强对铜绿假单胞菌、不动杆菌作用差t1/2ke4.3-4.6h用于腹腔感染、HAP、CAP(1gqd)β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂阿莫西林/克拉维酸Augmentin金葡、流感、卡他莫拉、大肠等肠杆菌科、厌氧菌、呼吸、尿路、皮肤软组织感染氨苄西林/舒巴坦Unasyn大肠等肠杆菌科、不动杆菌、流感、金葡、厌氧菌腹腔、盆腔、骨关节感染、呼吸、尿路感染(0.5/0.251.0/0.5)替卡西林/克拉维酸Timentin金葡、肠杆菌科、铜绿假单胞、不动杆菌、厌氧菌(3.0/0.2)头孢哌酮/舒巴坦Sulperazong-b，包括铜绿假单胞，不动杆菌、厌氧菌(1.0/0.5,0.5/0.5)哌拉西林/三唑巴坦g-b，包括铜绿假单胞，厌氧菌(4.0/0.5,3/0.375)氨基糖苷类(1)特点：抗菌谱广、杀菌剂、对G-b、金葡菌有效蛋白结合率低、耳肾毒性，用于G-b，葡萄球菌感染，有指征应用，不宜作为门急诊一线药新霉素毒性大，只作局部用链霉素抗结核，心内膜炎、布氏杆菌病等的联合用药卡那霉素耐药菌增多、毒性大、现应用较少，对铜绿假单胞菌无效氨基糖苷类(2)庆大霉素Gentamicin细菌耐药现象严重，绿脓50％，大肠30％，肺杆40－50％，金葡50％妥布霉素Tobramycin抗菌作用与庆大相仿，对铜绿假单胞菌作用略强，基本交叉耐药阿米卡星Amikacin抗菌活性高，宜作二线药奈替米星Netilmicin耳肾毒性较低，对金葡菌作用较好，对铜绿假单胞菌活性较低异帕米星Isepamicin抗菌活性高、耳肾毒性低耐AMK某些MRSA可对其敏感沿用大环内酯类新大环内酯类红霉素*克拉霉素clarithromycin白霉素*罗红霉素roxithromycin麦迪霉素地红霉素dirithromycin交沙霉素氟红霉素fluorithromycin螺旋霉素*阿奇霉素azithromycin乙酰螺旋霉素罗他霉素rokitamycin*米欧卡霉素miocamycin适用于各种G+c，G+b感染，包括葡萄球菌、肺炎链球菌、链球菌、肠球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌、肺炎支原体、衣原体、军团菌等感染、厌氧菌(主要厌氧球菌)感染、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌感染肝、胆汁、前列腺、痰液中浓度较高酯化物肝毒性，红霉素口服胃肠道反应大环内酯类新大环内酯类与红霉素比较金葡溶链流感莫拉军团支原衣原鸟分枝杆菌鼠弓形虫T1/2ke消化道反应红霉素＋＋±＋＋＋＋－－1.4＋阿奇↓↓↑↑↑↑↑↑↑14－57↓克拉↑↑↑↑＝↑↑↑↑4.7↓罗红↓↓＝↓＝＝↑↑13↓新大环内酯类临床适应证1.院外获得的上、下呼吸道感染由常见病原菌(包括流感杆菌)、其他病原微生物所致者2.皮肤软组织感染：葡球、化脓性链球菌3.泌尿生殖系感染：衣原体、脲原体、淋球菌等4.免疫缺陷者感染：分枝杆菌(鸟、龟等)、鼠弓形体等5.其他：空肠弯曲菌肠炎，莱姆病(Lymedis)林可霉素类林可霉素(洁霉素)Lincomycin克林霉素(氯洁霉素)Clindamycin耐药金葡菌、厌氧菌骨、骨髓中药物浓度可达血浓度0.3-2倍以上用于敏感葡萄球菌感染，与其他抗菌药联合用于厌氧菌感染不良反应：腹泻，氯洁发生率低于洁霉素不可静注、静滴(林可2g至少250ml，克林600mg至少100ml)四环素类四环素、土霉素、金霉素、去甲金霉素多西环素、甲烯土霉素、米诺环素常见病原菌对其耐药率高、生物利用度低(口服)不良反应多见(骨骼、齿、肝、肾等)适用于支原体肺炎、衣原体感染、立克次体病、布氏杆菌病、霍乱、回归热8岁以下小儿、孕妇、乳妇避免用氯霉素伤寒、副伤寒等沙门菌感染、流感嗜血杆菌、厌氧菌适用于敏感菌所致化脓性脑膜炎、脑脓肿等。不宜用于轻症感染，不可作为预防用药应用中随访周围血象万古霉素、去甲万古霉素对葡萄球菌(MRSA等)、肠球菌、链球菌等G+c高度抗菌活性，包括耐药菌MRST1/24-8h，主要自肾排出24h80-90%血药浓度峰30-40mg/L，谷5-10mg/L用于上述菌所致严重肺部感染、心内膜炎、败血症等，不良反应、肾、耳毒性、皮疹等万古1-2g/日，去甲万古0.8-1.6g/日，分2次缓慢静滴替考拉宁(teicoplanin)对甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌具良好抗菌作用，包括MRS，部分VRE抗菌作用与万古霉素相仿，对溶血性葡萄球菌等CONS作用差于万古霉素。半衰期长45~100h，肾功减退者更长尿排出50％，血、腹透不能清除成人每日200－400mg(3-6mg/kg/日)静或肌注临床有效率85％。耳肾毒性较轻，局部反应少。磷霉素Fosfomycin全化学合成，结构简单，分子小广谱抗菌：金葡、大肠、沙雷、志贺菌抗菌活性高，抑菌率90%，铜绿假单胞79％，奇异变形77％，其他变形52％体内分布广泛，不良反应轻微(胃肠，过敏皮疹)磷霉素钙盐：口服吸收较差，用于尿感、肠道感染磷霉素钠盐：可用于中、重症感染4-12g/日，严重16g/日磷霉素氨丁三醇(散剂)5.631g-3g磷霉素单剂治疗单纯性下尿感对耐药革兰阳性球菌有效新药链阳性菌素类Streptogramins奎奴普丁－达福普汀(Quinupristin-Dalfopristin,synecid)恶唑烷酮类(Oxazolidinones)：利奈唑烷linezolid酮内酯类(Ketolides)：Telithromycin,对MRSA作用差甘氨酰环素类(Glycylcyclines)：Tigecycline替加环素酸性环脂肽类Daptomycin达托霉素氟喹诺酮类沿用(g-b)G+c、厌氧菌↑新氟喹诺酮类环丙沙星司氟沙星(光毒)加替沙星Gatifloxacin诺氟沙星托氟沙星莫西沙星Moxifloxacin氧氟沙星格帕沙星(QTc)吉米沙星Genifloxacin依诺沙星曲伐沙星(肝毒)左氧氟沙星Levofloxacin培氟沙星替马沙星(溶血尿毒)西他沙星Sitafloxacin(光毒)洛美沙星氟罗沙星氟喹诺酮类沿用品种治疗g-b所致