抗炎免疫药物的临床应用

临床药理学临床药理学第5版主编李俊第二十七章抗炎免疫药物的临床应用3目录第1节概述第2节非甾体抗炎免疫药第3节疾病调修药第4节甾体抗炎免疫药4一、炎症与免疫是一个问题的两个方面炎症和免疫在组织、细胞和分子水平上紧密联系是不可分割的。将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。研究开发并应用既有抗炎活性又有免疫调节作用的药物是抗炎免疫药物的主要发展方向之一。第1节概述5二、抗炎免疫药物的分类按药理作用特点将抗炎免疫药分为：1.非甾体抗炎免疫药(non-steroidantiinflammatory-immunitydrugs，NSAIDs)，主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗；2.甾体抗炎免疫药(steroidanti-inflammatory-immunitydrugs，SAIDs)即糖皮质激素，具有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。63.疾病调修药（Diseasemodifyingdrugs,DMDs），根据药物的性质又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等。该类药物广泛应用于炎症免疫性疾病、肿瘤，移植排斥反应等的治疗。7引言历史回顾非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的临床应用非甾体抗炎药的不良反应及其机制预防措施选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究及展望8第2节非甾体抗炎免疫药一、引言人类使用NSAIDs已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，NSAIDs占所有有关药物不良反应的25％；预防NSAIDs的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！9二、非甾体抗炎免疫药（NSAIDs）的历史回顾1763年：Stone用爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟1860年：合成了水杨酸1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市10Stone1971年：JohnVane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类（吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。JohnVane博士111991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶1998年：根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆罗非昔布——默沙东公司的万络2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络。12三、非甾体抗炎药的作用机制膜磷脂的代谢途径环氧酶（COX）的作用机制NSAIDs对COX的选择性作用对脂氧酶的影响对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用13（一）膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2PGH2PGI2血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集/舒张血管促进血小板凝集血管收缩PGE2,PGF2支气管平滑肌舒张,维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛14（二）环氧酶（COX）的作用机制1.COX-1和COX-2的特性2.COX的具体作用机制COX-1与COX-2的结构差异非特异性COX抑制剂特异性COX抑制剂151.COX-1和COX-2的特性COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。16COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（PGI、PGE）抑制剂选择性吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮非选择性萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠1718COX-1和COX-2的结构COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的[侧袋][封闭]120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的氨酸(valine)让亲水的[侧袋]可以形成亲水的[侧袋]N端颉AdaptedfromKurumballetal,199619非特异性COX抑制剂一般分子略小，易于通过COX-1或COX-2的开口进入通道，与120位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。20特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的COX-1通道，故而不能对其产生抑制作用。但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的COX-2通道，不仅能与120位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对COX-2产生抑制作用。COX-2特异性抑制剂在侧袋内建立共价键结合21非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。22（三）NSAIDs对COX的选择性NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。23IC50（COX-2/COX-1）将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。24药物COXⅠCOXⅡCOXⅡ/COXⅠ吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08双氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利100.070.07赛来昔布150.040.0027罗非昔布0.0180.00150.0013氯美昔布300.0070.0002两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。NSAIDs对COXⅠ和COXⅡ作用的比较（IC50：μmol·L-1）25NSAIDs对COX-1和COX-2不同作用如下图所示NSAIDs的抑制作用生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶致炎作用解热、镇痛、抗炎不良反应26（四）对脂氧酶的影响前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的生成增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后,脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加27（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成；NSAIDs能抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；NSAIDs能抑制溶酶体酶和5-羟色胺的释放。2829四、非甾体抗炎免疫药的临床应用及相关机制解热作用：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗪不同）。机制：抑制PG合成有关。镇痛作用：中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用：PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。30其他方面的临床应用对肿瘤的防治作用：NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用，与其他抗肿瘤药物有协同作用。机制：抑制PGS的产生，诱导肿瘤细胞的凋亡。脑和Aizheimer病：在病程早期COX-2的数量与β-淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性COX-2抑制剂将在Alzheimer病的防治中占有一席之地；COX-2在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。防治心血管疾病临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的COX，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的COX，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮COX及PGI2的影响。31血小板膜磷脂PLA2AACOXNSAIDs大剂量TXA2PGI2扩张血管抑制血小板聚集收缩血管促进血小板聚集NSAIDs小剂量100mg/dCOX▬▬32五、非甾体抗炎免疫药的不良反应及相关机制1.胃肠道损害2.肾损害3.肝损害4.变态反应5.其他不良反应331.胃肠道损害临床表现：胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心消化不良、食管炎及胶原性结肠炎。出血相关的高危因素，即：高龄、同时使用皮质激素、消化性溃疡病史、大剂量使用NSAIDs、胃肠道功能低下、同时使用抗凝剂、喝酒等。每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人，其中死亡1.6万人。34机制：（1）主要是抑制前列腺素的合成。PG有保护黏膜完整性、增加黏膜血流量和粘液的产生，减少氢离子反流以及改善黏膜复原的作用。PG合成抑制又使血小板中血栓素A2生成减少，减少了血小板的聚集作用，易引起黏膜受损出血。（2）白三烯与氧自由基可能参与NSAIDs相关的黏膜毒性。35预防措施：（1）在使用NSAIDs时并用外源性PG类药物，如米索前列醇等；（2）同时应用H2受体拮抗剂和胃黏膜保护剂如硫糖铝等；（3）选用不良反应小的NSAIDs，可以用肠溶制剂代替常规制剂；（4）开发和应用选择性抑制环氧化酶-2（COX-2）的NSAIDs。362.肾损害临床表现：急性肾功能不全、间质性肾炎、肾乳头坏死及水钠潴留、高血钾等，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致膜性肾病，吲哚美辛可致肾衰和水肿。高危因素：原来已有肾脏疾病、肾脏低灌注状态(充血性心力衰竭、使用利尿剂、肝硬化)、高龄、糖尿病、高血压、动脉硬化。373.肝损害大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死。大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为1％～2％。38对乙酰氨基酚肝脏毒性的机制对乙酰氨基酚经肝脏内细胞色素P450混合功能氧化酶代谢，转变成N-乙酰-对苯醌亚胺，当其大量产生而超越肝细胞解毒功能时，它就与肝细胞内许多重要的生物大分子结合，造成肝细胞功能紊乱。394.变态反应主要表现：皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，也可见血管神经性水肿、黏膜水肿和哮喘。哮喘症状：以阿司匹林较多见，阿司匹林性哮喘占它所引起不良反应的2/3，一般在用药后20min内出现，症状与一般哮喘相同，30～50岁中年人较易发生，女性多于男性，严重者可出现哮喘持续状态，甚至窒息死亡。405.其他不良反应抑制血小板聚集，使出血时间延长，但只有阿司匹林引起不可逆反应；阿司匹林、氨基比林、对氨基水杨酸可致粒细胞减少；NSAIDs致血液系统不良反应的机制尚未阐明，可能由变态反应所致；415.其他不良反应多数NSAIDs引起头痛、头晕、耳鸣、视神经炎等中枢神经系统疾病；布洛芬、苏林酸偶可致无菌性脑膜炎；其他如味觉异常，心动过速和高血压也有报