抗生素后效应与临床合理用药

抗生素后效应与临床合理用药作者：任志强1抗生素产生PAE的机理抗生素后效应(post-antibioticeffect,PAE)指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降，低于最低抑菌浓度(MIC)或清除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。抗生素产生PAE的机理目前尚不明确，有学者认为抗生素与细菌短暂接触可引起细菌非致死性损伤，或抗生素与细菌靶位持续性结合，导致细菌恢复再生长时间。因而不同抗菌作用原理的抗菌药物，其PAE产生的原理也不同。β-内酰胺类：选择性地争夺细菌的转肽酶，干扰敏感细菌细胞壁黏肽的合成，使细菌壁缺损；与细胞膜青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制第三细菌代谢酶如转肽酶，破坏细胞壁的合成，干扰破坏菌体；触发细菌自身自溶酶活性，损伤细菌细胞膜。其PAE就代表了细菌再合成新生PBPs所需的时间，也就是细菌再合成细胞壁的时间。也有学者认为PAE反映了新生活化酶和自溶酶之间恢复平衡所需的时间。革兰阴性杆菌可迅速重新合成PBPs，替代已被结合的PBPs功能，故PAE较短，甚至没有；而革兰阳性球菌合成PBPs慢，故PAE较长。另外，革兰阴性杆菌在与β-内酰胺类抗生素短暂接触后，细菌变形，形成丝状体，每个丝状体内含几十个菌体，一旦清除药物后，丝状体迅速裂解为数十个菌体，故PAE可出现负值。氨基苷类：与细菌核糖体亚基结合，阻碍敏感细菌蛋白质合成。它们的PAE表示药物从结合部位解离，细菌恢复核糖体合成蛋白能力所需的时间。大环内酯类：与敏感细菌核糖体50s亚基结合，干扰部分细菌蛋白质的合成。其PAE机制可能是药物与敏感菌核糖体亚基可逆性地结合，抑制蛋白质合成，造成细菌非致死性损伤。有研究发现，细菌在PAE期间，DNA合成通常受到抑制，提示细菌处于低代谢状态。而恢复核糖体功能及恢复蛋白质合成时间较长，故PAE较长，且呈密切的浓度依赖性。喹诺酮类：作用的靶酶是敏感细菌的DNA回旋酶，阻止DNA的复制。其PAE可能与药物-DNA回旋酶复合物的持续存在有关，PAE反映了药物-酶复合物解离或新的DNA回旋酶合成所需的时间。其他类：氯霉素、克林霉素类、四环素类等可与细菌核糖体可逆性结合，干扰细菌蛋白合成，药物清除后，其蛋白合成的恢复尚需一定时间，故呈现PAE。磷霉素PAE的产生可能是其与丙酮酸UPPDAG转移酶以共价结合后使该酶失活，干扰细胞壁组成成分黏肽的合成。当药物被清除后，酶功能的恢复需较长的时间，因而呈现明显的PAE。2抗菌药物后效应期的作用机制细菌在抗菌药物后效应期（PAphase）可产生多种变化，如细胞形态学改变、菌体内电荷分布改变、菌体表面性质改变、酶与非酶蛋白活性改变等。细菌生理学特性的改变将影响细菌与药物、细菌与机体之间的相互作用。抗生素后促白细胞活性效应（post-antibobioticleucoyteenhancement,PALE）指细菌与抗生素接触后，菌体表面发生变形，更易被吞噬细胞识别和杀伤。如：发现大肠杆菌与氨苄西林及环丙沙星接触后迅速变为丝状，2MIC的美欧卡霉素可使金葡菌细胞壁增厚，出现波浪型外壁、横壁数量增加，使其体积比正常细胞明显增大。这些细菌形态学的变化可能增加其对机体多核粒细胞（PMNs）的吞噬和杀伤作用的敏感性。大肠杆菌经氯霉素或喹诺酮类药物处理，已观察到PMNs吞噬与杀菌数目较未经药物处理的大肠杆菌有明显增多。抗菌药物后效应期亚抑菌浓度效应（post-antibioticsub-MICeffect,PM-SME），指抗菌药物给予以超抑制浓度的剂量，随后获得亚抑菌浓度可使PAE延长，使细胞长时间被抑制的现象。如：将肺炎链球菌与50MIC青霉素G短暂接触，再转移至不含药物质培养基后，加入SUB-MIC的青霉素G，观察到PArhase细菌的对数生长期比正常组的明显延长。细菌与超抑制浓度青霉素接触时，药物与PBPs结合，细菌代谢酶被抑制，但PBPs的合成仍在进行。去掉原浓度药物后，只需少量SUB-MIC的药物就足够与新生PBPs结合，细菌生长被持续抑制。通常长PAE和显著的杀菌效果可促进长的PA-SME大小与抗生素种类和菌株密切相关，且与SUB-MIC呈剂量依赖性。适应性耐药：（adaptiveresistance）与PA-SME相反，细菌在PAphase中可能表现出对抗生素迟钝，MIC显著增大。细菌与抗生素接触后，出现短暂的对第2次接触药物的杀菌作用减弱的效应，即为适应性耐药，其形成一般发生在能量依赖的药物转运促进期（acceleratedenergydependentdtugtransport,EDP3），以氨基糖苷类药物为例，药物在初始阶段与菌体离子结合，增加了膜的离子转运，并调控了浓度依赖的快速杀菌效应。在PAphase的细菌中，这种杀菌作用被抑制，药物吸收被向下调节，进入了非浓度依赖的慢速杀菌效应，表现为适应性耐药。溶血素活性（heamolysinactivity）近年来研究证明在PAphase细菌的侵袭力和毒素的产生都会受到影响。将大肠杆菌置于喹诺酮类药物中然后移开，发现胞外溶血素活性明显降低至少持续2小时，而对胞内溶血素活性影响只1小时。罗红霉素在PAE期间及其后均可抑制化脓性链球菌溶血素的产生。3常用抗菌药物的PAEβ-内酰胺类抗生素：多数内酰胺类抗生素对革兰阳性球菌有较明显的PAE且呈浓剂量依赖性，对革兰阴性杆菌的PAE属部分剂量依赖性，且药物在低浓度时，使细菌形成丝状体，其PAE很短，或为负值，在高浓度时，使细菌形成球状体，产生明显的PAE，如头孢唑啉、头孢哌酮、萘夫西林、青霉素的浓度大于最低抑菌浓度（MIC）或最低杀菌浓度（MBC）当接触时间为1.1-3.8小时的时候，对金葡菌的PAE分别是3.9、1.2-4.5、4.6、3.0、1.4小时。对大肠杆菌的PAE是1.72小时，2.58小时；对绿脓杆菌PAE是2.09小时，2.67小时。对铜绿假单孢菌，青霉素类和头孢菌素类的PAE较短，最长仅达1小时左右。β-内酰胺类抗生素为繁殖期快速杀菌剂，但其消除速度快，半衰期短，以往多采用连续给药或1日多次给药，因其只在细胞分裂期细胞壁形成的短时间内有效，杀菌疗效取决于血药浓度的高低，所以在短时间内有较高的血药浓度对治疗有利。目前结合PAE，主张采用快速静脉滴注给药方案，将1次剂量的药物溶于约100ml输液中，于0.5-1小时内滴完，既可在短时间内达较高血药浓度提高疗效，又可减少因药物分解而产生的致敏物质。有人发现采用青霉素1日1次给药治疗敏感金葡菌感染与1日2次给药法的效果无显著性差异。但每日1次给药法，减少了给药次数及不良反应发生的机会，同时也降低了医药费用，头孢菌素类的体内PAE研究的报道不多见，头孢噻肟，头孢丙烯对阴沟杆菌的PAE在高浓度时呈浓度依赖，对大肠埃希菌具浓度依赖。头孢曲松T1/2可达8小时，在有效剂量范围内可维持杀菌浓度24小时，每日1次给药对革兰阴性菌具有强力杀灭作用，且对β-内酰胺酶稳定，对CRF患者无需调整剂量。多数β-内酰胺类药物因对革兰阴性杆菌的PAE很短，可增大其日给药剂量，以提高峰浓度维持时间，持续静脉滴注，减少给药次数，而获得更佳的临床抗菌效果。但也要注意在选用此给药方案时，不能忽视患者自身因素对治疗结果的影响，首先致病菌要对选用的抗生素高度敏感；其次，患者要有正常的免疫功能，对β-内酰胺抗生素具有正常的吸收、代谢、排泄，并具良好的依从性，在此基础上用1日1次给药方案才是适宜的。氨基苷类抗生素：此类药物对革兰阳性及阴性菌的PAE为1-6小时，可用较大剂量、较高血药浓度以引起体内较长的PAE。如庆大霉素的浓度大于MIC，接触时间为1.1-3.8小时，对金葡菌的PAE为3.4小时，阿米卡星及妥布霉素的浓度大于MIC，接触时间为0.7-1.8小时时，对大肠杆菌的PAE分别为1.4及1.4-1.9小时；阿米卡星、庆大霉素及妥布霉素的接触时间大于1.2及2.3小时，对肺炎克雷白杆菌的PAE分别为2.7、3.5-4.6及2.7-6.6小时；奈替米星、阿米卡星对铜绿假单胞菌均有明显PAE，且呈明显的浓度依赖性。一般认为，峰值浓度Cmax与最低抑菌浓度MIC比值为5-10小时为抗生素成功的标志。氨基苷类抗生素为静止期杀菌剂，以往多采用每日2次或每日3次的给药方案，它的最佳杀菌活性取决于较高的初始浓度，且具有明显的剂量（浓度）依赖性，且对多数细菌的PAE较长，故目前提出每日1次给药方案，且已在一些国家和地区作为常规给药方法。据报道，对123例应用GM静滴抗感染治疗者进行了随机实验，结果：4mg/kg.d给药组有效率为91%，1.33mg/kg，每日3次给药组有效率为78%，肾中毒反应发生率分别为5%和24%，表GM在每日总剂量不变的情况下，每日1次给药法使药物的体内外杀菌活性及疗效均优于多次给药，且毒性反应较小。另有多种比较使氨基苷类1日1次给药与1日多次给药具有相同疗效，且谷浓度低于多次给药谷浓度，说明有一定的安全性。采用每日1次给药方案，可增强组织穿透力及感染组织中抗菌药物的浓度、疗效，同时由于谷浓度降低，能减少其耳、肾毒性等不良反应的发生率，抑制耐药菌的产生。氟喹诺酮类：据报道环丙沙星，氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、格帕沙星、左旋氧氟沙星等新型氟喹诺酮类药物，在MIC时，均有较长的PAE，约为1-3小时，除左旋氧氟沙星与格帕沙星外，各药对大肠埃希菌的PAE比对金葡菌长，其中以环丙沙星和氧氟沙星最长，若浓度为6mg/ml时，以上各药的PAE可持续2-5小时。由于此类药物具有长的半衰期和PAE，且无明显毒性，可采用1日1次或1日2次的给药方案，仍能维持疗效，减轻不良反应的发生和耐药性的增加，保持致病菌的敏感性。如该类药物尿中杀菌浓度大多可维持48小时以上，故临床对单纯膀胱炎患者可采用每日1次给药，续用3-5天，环丙沙星随抗菌浓度的增加，PAE持续时间延长，其对铜绿假单胞菌在8MIC时产生最大PAE，浓度再增加时，PAE持续时间不再明显延长，因此每次给药200mg，即能达满意疗效。在抗分枝杆菌环丙沙星1500mg/日，司帕沙星200-400mg/日，氧氟沙星400-800mg/日，被推荐用于成人结核病的防治，已体现其具有的优越性。大环内酯类：有试验表明，当红霉素的浓度大于MIC，接触时间为1.5-3小时的时候，对金葡菌的PAE为5.4-5.6小时；接触时间为1.1-3.8小时的时候，对金葡菌的PAE为6.8小时；对链球菌接触时间为2-3小时的时候，PAE为4.6-6.1小时。红霉素，交沙霉素和罗他霉素浓度为2MIC时，接触时间为2小时，对金葡菌的PAE分别为0.85-1.8，2.36-3.48和1.93-5.40小时。另有试验表明，罗红霉素，克林霉素在0.5，1MIC接触1-6小时的时候，对金葡菌的PAE为小时，当浓度增至5，10MIC时，PAE延长至2.5-5.2小时，PAE的长短与药物浓度呈依赖关系。大环内酯类抗生素，属生长期抑制剂，其最佳治疗方案应在组织中维持药物浓度高于MIC或MBC，在确定给药间隔时，可根据血药浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定。如有人以罗红霉素300mg，每日1次与150mg，每日2次两种用法对比治疗各种感染，结果疗效相同，且具有良好的胃肠系统耐受性。提示老年人或肾功能不良者可每日总量1次给药。其他抗菌药物：磷霉素（FPM）对革兰阳性球菌有明显的PAE，其中对金葡菌的PAE较长为1-4小时；对革兰阴性杆菌仅在高浓度时才有明显的PAE，对大肠埃希菌的PAE比绿脓假单胞菌明显。其PAE有明显的时间依赖性。故临床设计FOM的给药方案时，应考虑PAE因素，可适当地增加各药剂量，延长给药时间间隔。由于结核分枝杆菌比较缓慢的复制率，抗结核药物间断给药和每日给药同样有效。异烟肼的MIC为0.01-0.8ug/日，结核药菌对INH虽易产生耐药，但耐药菌株的毒力却显著减弱。INH对结核菌的后续作用可达数日，目前多主张对慢乙酰化者行1周2天间歇疗法；对快乙酰化者采用1天总量顿服或2天总量隔日顿服的给药法。间断疗法可以减少治愈所