抗病毒药物的研究进展_刘沛

抗病毒药物的研究进展中国医科大学附属第一医院刘沛抗病毒药物的研发历史•非特异性抗病毒药物5’-碘-2’-脱氧尿苷(碘苷,IDU)阿糖腺苷(Ara-A)、单磷酸阿糖腺苷阿昔洛韦、更昔洛韦•特异性抗病毒药物抗HIV药物抗HBV药物抗逆转录酶病毒药物:齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、泰诺夫韦抗肝炎病毒药物:拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定抗疱疹类病毒药物:阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷三氟胸苷、嗅乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷抗巨细胞病毒药物：更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir抗流感及呼吸道病毒药物:利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦、奥司他韦抗人乳头瘤病毒：咪喹莫特、西多夫韦类别药物按抗病毒谱分类抗病毒治疗存在的问题•抗病毒药物的作用有限至今为止开发的抗病毒药物还没有一个药物能够彻底消灭哪个病毒。•抗病毒药物也存在着耐药抗病毒药物的耐药是导致抗HIV和抗HBV的治疗失败的原因。•清除病毒是机体免疫作用的结果从抗HBV治疗的疗效得出HBV的清除必须依赖宿主的免疫状态。抗HBV治疗的现状临床焦点一现有的抗乙肝病毒的药物尚无特效的抗病毒药物-干扰素类核苷类似物（拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定）“核苷类似物”通过竞争HBVDNA聚合酶的结合位点，使HBVDNA的合成无法进行优点：•口服方便，副作用少，虽长期用药，但分期付款，月供费用越低，依从性越好缺点：•病毒被抑制而非清除，停药后易复发，故须长期用药•病毒通过突变逃避抑制导致耐药，长期用更易耐药无效或难以坚持完成治疗有效干扰素类有效核苷类似物有效抗乙肝病毒治疗的现状二者均有效乙肝患者对不同核苷类似物的疗效应答存在个体差异有的患者对各种核苷类似物均有效有的患者对各种核苷类似物均无效•对慢性HBV病人必须采取积极治疗的态度已形成的共识：对有适应症者，抗病毒治疗是首要原则，必须最大限度地长期抑制或消除HBVHBVDNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)testoftrendp0.011.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间(年)HBVDNA(-)HCC病死率与基线HBV病毒载量高度相关ChenGetal.55thAASLD,2004.Abstract1362低水平HBVDNA1.6x103-105cp/mLRR=1.8(0.5-5.8)高水平HBVDNA105cp/mLRR=9.9(3.2-31.0)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存时间(年)低水平HBVDNA1.6x103-105cp/mLRR=1.5(0.2-11.8)HBVDNA(-)高水平HBVDNA105cp/mLRR=13.4(1.9-97.1)ChenGetal.55thAASLD,2004.Abstract1362慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量密切相关拉米夫定长期治疗能降低疾病进展3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则有17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％(HazardRatio为0.45)LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.拉米夫定长期治疗能降低肝癌发生率3年内贺普丁组仅3.9%(17/436)的患者发生肝细胞肝癌，安慰剂组则有7.4%(16/215)(P=0.047)的患者发生肝细胞肝癌，贺普丁治疗使发生肝细胞肝癌的风险概率降低了51％(HazardRatio为0.49)。LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其它并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间《中国指南九》：慢性乙型肝炎的总体治疗目标•对慢性HBV病人必须进行严格管理已形成的共识：ALT水平与抗HBV疗效密切相关。131629222843304060395471395062-5515253545556575ALT1xULNALT2xULNALT5xULN第1年第2年第3年第4年第5年HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高HBeAg血清转换=HBeAg阴性,HBeAb阳性姚光弼等，肝脏2007第12卷核苷类似物治疗HBeAg阳性患者HBeAg血清转换(消失),%来自不同研究的数据，未进行直接比较(不同人群，不同基线水平)Lauetal.NEnglJMed.2005;352:2682-2695.Dienstagetal.NEnglJMed.1999;341:1256-1263.Marcellinetal.EASL2005.Abstract73.Laietal.AASLD2005.AbstractLB01.Changetal.AASLD2004.Abstract70.-10-50510152025303517(32)14(23)21(26)21(22)nana约5%＜10%持续应答67%70%64%60-66%组织学改善74%78%72%60-79%ALT复常88%90％51%60-73%血清HBVDNA消失*52周48周48-52周替比夫定恩替卡韦阿德福韦酯拉米夫定*PCR检测HBeAg阴性慢性乙肝治疗应答非头对头对比研究结果AASLDGuideline2007AnnaLoketalHepatol2007；2：507-53948周•对接受抗HBV治疗的病人必须进行严格监测已形成的共识：防止耐药的发生是取得良好抗HBV疗效的关键。抗HBV治疗存在耐药的问题:现有药物并非特效药；并可能发生耐药、毒副作用，及停药后复发等如同合理应用抗生素治疗细菌感染一样，需要掌握抗HBV药物合理应用的原则，提高疗效，规避耐药风险核苷类药物存在耐药发生率►拉米夫定聚合酶基因序列编码变异≈20%/年。►阿德福韦酯聚合酶基因序列编码变异，1年0%→5年29%。►恩替卡韦治疗48周时，约2%的HBeAg+患者和约2%的HBeAg-患者发生病毒学突破。拉米夫定失效患者：治疗1年基因耐药率约7%。►替比夫定治疗52周约４.5%患者发生病毒学突破。Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687-96;LoketalGastroenterology2003;125:1714-1722;ZoulimetalJViralHepatitis2006;13:278-288;HadzyiannisetalNEJM2005;352:2673-2681;Changetal.NEJM2006;351:1001-1010;LaietalNEJM2006;354:1011-1020;LaietalGastroenterology2005;129:528-536.耐药相关变异位点研究显示：多种药物有交叉耐药，但阿德福韦较独立拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定恩曲他滨Adaptedfrom:LocarniniS.MonothematicConference,Istanbul,Turkey,October2005YuenM-F&LaiC-L.ExpertRevAntiInfectTher2005;3:489–494Adaptedfrom:LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9:679–693或或或足以引起病毒反弹的突变被选择出来的其它突变位点*恩替卡韦病毒反弹需要L180M和M204I/V+T184,S202或M250＋耐药的后果►导致肝脏疾病进展可能发生肝脏疾病复发加重可能导致患者死亡►影响后续抗病毒治疗的疗效疗效下降后续治疗耐药率高，治疗困难►危害公众健康耐药病毒的感染传播疫苗/乙肝免疫球蛋白逃逸突变(Liawetal.1999.Hepatology30:567)•对抗HBV的治疗不要期待过高已形成的共识:目前临床上应用的抗HBV药物的疗效是有限的，病毒完全清除的比率极低。核苷类似物长期治疗HBeAg(+)初始患者HBeAg血清转换率疗程(年)累积发生率(%)17%27%12%29%21%31%12LAM1ETV3,4ADV22140%43%3412302040608047%4339%48%22%30%TELB5211.KeefeEB,etal.ClinGastroHep2004;2.Marcellin,JHep2005;3.Chang,NEJM2006;4.GishR,Hepatol2005;5.Lai,AASLD2006,现阶段的治疗终点HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBVDNA转阴ALT复常HBeAg血清转换HBeAg阴性慢性乙型肝炎没有明确的治疗终点HBsAg血清转换？持续的血清HBVDNA阴转，ALT复常？临床焦点二抗HIV治疗现状HARRT的药物种类►核苷类►非核苷类►蛋白酶抑制剂►细胞融合抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）通用名中文名Zidovudine(ZDV或AZT)齐多夫定Didanosine(ddI)去羟肌苷Zalcitabine(ddC)扎西他滨Stavudine(d4T)司他夫定Lamivudine(3TC)拉米夫定Abacavir(ABC)阿巴卡韦Combivir(AZT+3TC)双汰芝（商品名）Trizivir(AZT+3TC+ABC)三协维（商品名）非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）通用名中文名Nevirapine（NVP）奈韦拉平Delavirdine（DLV）地拉韦啶Efavirenz(EFV)依非韦伦通用名中文名Saquinavir(SGC)沙奎那韦（软胶囊）(HGC)沙奎那韦(硬胶囊)Indinavie（IDV）茚地那韦Ritonavir（RTV）利托那韦Nelfinavir（NFV）奈非那韦Amprenavir(APV)安普那韦Lopinavir/Ritonavir洛匹那韦/利托那韦蛋白酶抑制剂(PIs)HARRT药物的作用机理►核苷类阻断病毒RNA基因的逆转录药物进入感染细胞内，磷酸化成具有活性的三磷酸化合物，插入生长的DNA链，导致未成熟的DNA链终止。►非核苷类通过和逆转录酶活性点附近的p66疏水区结合抑制逆转录酶。它只抑制HIV-1►蛋白酶抑制剂竞争抑制蛋白酶的活性►细胞融合抑制剂通过与gp41结合阻止其折叠干预病毒与细胞融合•整合酶抑制剂HIV-1复制周期中的整合过程，是将HIV-1DNA整合入宿主DNA的过程，也是HIV-1复制周期的不可缺少的过程。HIV-1整合酶参与整合全过程，催化整个整合反应，是HIV-1复制过程必不可少的酶，也是病毒稳定感染必不可缺的酶。抑制该酶活性将能有效的抗HIV-1。►减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好►免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能►减缓疾病的进程►减少药物的毒副作用►防止耐药的发生►终极目标：延长生命并提高生活质量HAART的目的治疗时机CD4+T细胞数血浆HIVRNA是影响艾滋病进展的主要因素临床分期CD4+T细胞数血浆HIVRNA建议症状期（AIDS，严重症状）任何值任何值治疗无症状期，AIDSCD4+T细胞＜200/mm3任何值治疗无症状期CD4+T细胞＞200/mm3但＜350/mm3任何值多建议治疗，但存在争议无症状期CD4+T细胞＞350/mm3＞100，000一些专家建议开始治疗，未经治疗者3年内发